Butlletí Groc (Fundació Institut Català de Farmacologia)..esto no es mentira……abran los ojos.

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Con pocos meses de diferencia se publicaron en España dos textos que analizan el uso y la evidencia disponible sobre los neurolépticos, unos fármacos cuyo consumo se ha desbordado más allá de su indicación principal, los episodios psicóticos ligados al diagnóstico de esquizofrenia o trastorno bipolar. El primero en aparecer fue el nº 29 de la publicación de farmacovigilancia Butlletí Groc (Fundació Institut Català de Farmacologia) y publicada desde 1988 para «priorizar los intereses de los pacientes con rigor, transparencia, orientación clínica e independencia de las compañías farmacéuticas y la administración pública». La segunda, mayor por extensión, exahustividad de análisis y número de fuentes citadas, es el Cuaderno 18 de la Asociación Española de Neuropsiquiatría (AEN) escrito por el psiquiatra Jose Antonio Inchauspe y el psicólogo clínico Mikel Valverde.

Desde ángulos complementarios, la práctica clínica y la crítica farmacológica, ambos documentos coinciden en cuestionar la eficacia de los neurolépticos o el carácter crónico con que se recetan. En esta primera entrada comentamos Butlletí Groc vol. 29 nº3-4 (BG), centrado especialmente en comentar la aparición de nuevos fármacos y analizar si hay evidencias que permitan afirmar, como se ha hecho comercialmente, que son más eficaces, tienen menos efectos adversos o, por otra parte, son más seguros. En Butlletí Groc vol. 30 nº1 (BG 30) se aborda, a modo de extensión, el uso de neurolépticos fuera de prescripción psiquiátrica y comenta la aparición de los formatos inyectables más recientes. Aunque reseñamos aquí algunas de sus ideas fuerza recomendamos la lectura de los textos originales, razonablemente claros, accesibles y con las fuentes sobre las que están construidos.

¿Antipsicóticos o neurolépticos?
Las nueve páginas de BG 29 constituyen una crítica compacta que parte de la aparición de los primeros neurolépticos y se centra en las nuevas moléculas comercializadas a partir de los 90 (a excepción de la clozapina). BG es vincula estos últimos y el aumento de su consumo a aspectos comerciales, a la flexibilización de categorías diagnósticas psiquiátricas y a la promoción de usos fuera de indicación. Sin embargo señala también que, antes de las moléculas que penetrarían en los 90 legada (los llamados atípicos) el cambio de denominación, de neurolépticos a antipsicóticos, supuso un desplazamiento engañoso. Mientras el término original recoge la acción farmacológica reconocida de ‘atar los nervios’, BG señala que la segunda no tiene base científica y confunde sugiriendo una especificidad que, subraya, no es propia de los psicofármacos cuya acción sólo modifica los síntomas.

Sentando las bases de lo que el texto irá desmenuzando, BG señala que el éxito comercial de la olanzapina (1992) y la risperidona (1994) se produjo sobre un mensaje de mayor efectividad y menores efectos adversos que mejorarían la adherencia al tratamiento y su curso clínico. Ante el nombre que recibieron los neurolépticos a partir de la clozapina, que fueron bautizados como atípicos, BG es contundente: la división entre típicos y atípicos o de primera y de segunda generación «es un montaje comercial sin base científica».

Consumo Creciente
La comercialización de nuevos fármacos está visiblemente asociada al incremento de consumo de neurolépticos en España. Los datos citados de AEMPS entre 1992 y 2006, muestran su penetración, color lila, destacando la aparición de la risperidona (Risperdal®, 1994, Janssen) y la olanzapina (Zyprexa®, 1996, Lilly).. En ese periodo, señala BG, el consumo casi se triplicó pasando de 3 a 8,3DDD (Dosis Diaria Definida) por 1000 habitantes y día (DHD). Señala también que en Cataluña se consumían ya 11,9 DHD en 2013 y, en la Región Sanitaria Barcelona,19,47 DDD por 1.000 habitantes y día en 2012. En este último caso se puntualiza que las personas con diagnóstico principal de transtorno mental grave eran sólo 9 de cada 1.000 (3,6 con diagnóstico de esquizofrenia).

Utilización de neurlépticos en españa 1992-2006 (AEMPS)

BG vincula el incremento del consumo a la aparición de fármacos y vías de aplicación de precio elevado. La presión comercial que subyacente, explica, «difunde una imagen de seguridad con mensajes ambiguos, engañosos o simplemente falsos» llevando a exagerar su eficacia, minimizando u ocultando efectos adversos y promoviendo indicaciones no autorizadas. Otro elemento señalado son las redefiniciones de los diagnósticos en el DSM V, descritas como abusivas permitiendo ampliar el abanico de personas consumidoras de neurolépticos.

Efectos adversos
En un cuadro explicativo BG 29 señala que el uso continuado de neurolépticos incrementa la mortalidad, produce atrofia cerebral y declive cognitivo e induce efectos extrapiramidales (movilidad involuntaria), cardiovasculares, metabólicos (aumento de peso), fatiga, retención urinaria, aumento de fracturas de fémur o mayor riesgo de neumonía. También incide sobre la regulación de la hormona prolactina. A causa de ello y debido al incremento de su uso llama a rehuir los antipsicóticos fuera del ámbito psiquiátrico y, sobre todo, en geriatría.

A grandes rasgos señala que los fármacos con mecanismos de acción distintos a los anteriores no causan efectos de menor gravedad sino distintos. Así las moléculas que producen más efectos extrapiramidales producen menos cambios de tipo metabólico y viceversa. Reseña también análisis y metaanálisis que extienden a todos los neurolépticos un aumento de mortalidad que cifra en el doble. También estima que, sólo en Cataluña y en personas de más de 70 años, las muertes relacionadas con el consumo de neurolépticos podría cuantificarse en 1.000/año. También equipara el riesgo de fracturas de fémur (por caídas) al que se registraría por benzodiacepinas y antidepresivos.

En cuanto al aumento de peso lo subraya en relación a olanzapina y risperidona y destaca que en el ensayo CATIE un 30% de los pacientes aumentó como mínimo 1 kg de peso por mes de tratamiento y con continuidad si no se detenía el tratamiento.

Promoción indebida: un rosario de sentencias y multas ¿astronómicas?
El incremento de consumo citado en BG 29 se plasma en BG 30 en una tabla de sanciones y sentencias por comercialización indebida o promoción ilegal. BG señala que el hecho que los neurolépticos son considerablemente más caros que los demás psicofármacos es un estímulo para malas praxis de las compañías que promocionan usos para situaciones clínicas donde no se ha demostrado eficacia o con una relación beneficio-riesgo desfavorable. Las multas y sentencias resumidas afectan la comercialización de Zyprexa (Lilly), Risperdal (Janssen), Ziprasidona (Pfizer) o Seroquel (AstraZeneca) sumando 10.000 millones ($) en cinco años y en EEUU donde al menos el 60% de las personas que reciben un neuroléptico no tienen diagnóstico psiquiátrico.

2007 BMS: multa de 515M$ (millones) incluyendo comercialización de Abilify® en niños y demencia.
2008 Lilly (Zyprexa®): paga extrajudicialmente 62M$ comercialización indebida incluyendo niños y demencia.
2009 Lilly: multa 1.420M$ por comercialización indebida de Zyprexa® y 1.400M$ por conducta criminal en promoción.
2009 Johnson & Johnson: de 2.000M$ por comercialización indebida de Risperdal® y de 1190M$ por ocultación de riesgos del fármaco.
2009 Pfizer: multa de 2.300M$ por promoción indebida de 4 fármacos incluyendo Zeldox®
2010 AstraZeneca: multa de 520mil$ por promoción ilegal de Seroquel®
2011 J & J: multas de 327M$, 258M$, 158M$ por promoción ilegal y compesaciones
2012 Janssen (filial de J & J): multa de 181M$ por promoción ilegal y engañosa de Risperdal® y Invega®
Pese a lo abultado de las cifras las BG las dimensiona mediante un comentario en The New York Times a partir de la multa de 2.300 millones a Pfizer: «aunque el gobierno señaló que la multa es un récord, supone menos de lo que Pfizer factura en tres semanas». En contraste con las actuaciones en otros países BG lamenta que en España y en Cataluña los neurolépticos sean fuertemente promovidos para indicaciones no autorizadas sin que ninguna autoridad estatal o autonómica haya hecho nada para impedirlo.

Los fármacos nuevos, ¿son mejores?
BG apunta, como corroboran en otro plano las sentencias citadas, que la promoción de los llamados atípicos excedió lo fundamentado científicamente. El relato de mayor efectividad y menores adversos, esgrimido ante los fármacos anteriores, tuvo cuestionamientos sonoros e inesperados provocados por ensayos clínicos CATIE o CUtLASS-1 (2006). Ambos, independientes de la industria, compararon atípicos entre sí y con moléculas anteriores. BG destaca esa singularidad indicando que la mayoría de ensayos simplemente comparan efectividad frente a placebo. Impulsado por el NIMH CATIE comparó cuatro nuevos neurolépticos (olanzapina, risperidona,quetiapina y ziprasidona) a la perfenacina, y con elevado número de participantes (1.493, con 14 años de tratamiento promedio). Su duración, aun siendo de pocos meses (18), fue más larga que en la mayoría de ensayos. BG subraya un fracaso terapéutico en un 72% de los participantes, con pocas diferencias entre los fármacos, oscilando entre el 64% con olanzapina, que concentró aumento de peso, y el 82% con quetiapina. El ensayo CUtLASS del NHS británico confirmaría estos resultados.

Ante el inesperado resultado de CATIE y CUtLASS1, otros documentos, como un metaanálisis de 2009 (Leucht et al) llevan a BG a concluir que los nuevos neurolépticos no se pueden considerar un grupo homogéneo de fármacos y no suponen un avance terapéutico respecto a los anteriores. Se expone, además, que según la escala de síntomas positivos y negativos en diagnóstico de esquizofrenia (PANSS en inglés) los nuevos neurolépticos tampoco son mejor tolerados que los más antiguos. De las conclusiones de otra revisión (Geddes et al. 2000) se deriva la recomendación de uso de fármacos convencionales para un episodio de esquizofrenia a menos que no haya respuesta o los efectos adversos extrapiramidales «no sean aceptables». BG señala que los neurolépticos pueden mejorar los síntomas positivos (delirios, agitación…) tras un episodio psicótico, pero como mucho empeoran los síntomas llamados negativos (aplanamiento, falta de respuesta emocional, sedación…). BG sitúa las tasas de fracaso terapéutico por falta de eficacia o efectos adversos entre el 60% y el 80% entre los 6 y los 18 meses.

Eficacia: pruebas débiles y ensayos cortos
El antagonismo entre los neurolépticos y los receptores de dopamina D2 es descrito como reconocido y se señala que la asociación de este antagonismo y la remisión de síntomas psicóticos es consistente. Sin embargo, se añade que «no se han registrado diferencias de niveles de dopamina o de concentración de receptores D2 entre personas con psicosis y personas sanas» y que no se puede afirmar que haya una anomalía relativa a la dopamina. Este antagonismo señalan la acción, variable según fármaco, sobre otros neuroreceptores como los dopaminérgicoso o serotoninérgicos entre otros (D1, 5HT1A, 5HT2, H1, adrenérgicos alfa 1 y alfa 2).

En relación al diseño de ensayos destaca que habitualmente duran menos de 12 meses (cuando el consumo tiene alto grado de cronicidad), que se mezclan pacientes con un solo episodio psicótico y crónicos, muy expuestos al fármaco, dificultando la lectura de resultados. Señala que la selección de participantes «poco representativos de los de la práctica clínica», en edad y comorbilidades y que a menudo se usan dosis inadecuadas en fármacos viejos al compararlos con nuevos. También que se suelen comparar fármacos nuevos con placebo y no con fármacos ya existentes y que los ensayos están orientados «a la enfermedad (mejoría de síntomas) antes que al paciente (recaídas, preferencias, ingresos, mortalidad) y son de corta duración, no permitiendo conocer bien la relación beneficio/riesgo y, menos, la eficacia o efectos adversos a largo plazo.

¿Neurolépticos para toda la vida?
BG 29 señala que la mayoría de textos y guías clínicas recomiendan un consumo crónico a partir de ensayos de retirada con elevadas recaídas. BG coincide al señalar que la exposición prolongada a neurolépticos determina un riesgo elevado de episodios psicóticos al dejar el tratamiento, pero no lo atribuye necesariamente a una recaída asociada al diagnóstico. Señalando un hecho que cuestiona la causalidad episodio-enfermedad BG sostiene que las recaídas pueden reflejar de manera total o parcial las consecuencias de la abstinencia farmacológica atribuibles a la supersensibilización dopaminérgica causada por la exposición prolongada al neuroléptico. BG relata que fabricantes y numerosas guías recomiendan tratamiento indefinido ante un brote psicótico y señala que los resultados de metanálisis de ensayos clínicos han mostrado que un tratamiento que implique reducción y discontinuación da lugar a menos recaídas y a menor yatrogenia (daños causados por la intervención médica) .

A vueltas con los inyectables:
BG señala que los datos disponibles, producidos mayoritariamente por los fabricantes, no confirman el principal argumento de promoción comercial: un aumento del cumplimiento del tratamiento. Se subraya así que la vía parenteral no mejora en comparación con la oral, ni disminuye la tasa de recaídas. Señala además, que la comercialización de la paliperidona es una reformulación comercial del metabolito activo de la risperidona en tiempo de expirar su patente. Iindica que los datos de los inyectables Xeplion®, mensual, y Trevicta®, trimestral (palmitato de paliperidona, Janssen) son llamativamente pobres. Indica también que aripiprazol de acción prolongada (Abilify Maintena®) es 3,5 veces más caro que el oral sin ventaja comparativa. ¿En qué contextos BG ve adecuado el uso de antipsicóticos inyectables? En un «marco de decisiones compartidas» donde la persona prefiere el inyectable como forma menos intrusiva de recibir un tratamiento crónico. Subrayando, sin embargo, que ni se han demostrado más eficaces ni más seguros que la vía oral y que la imposibilidad de modificar la dosis una vez inyectada la toma, puede ser un inconveniente si aparece toxicidad. BG señala, además, que los cortes de suministro de neurolépticos clásicos tienen por objeto trasladar el consumo a los nuevos, hasta 50 veces más caros.

Neurolépticos, edad avanzada y usos fuera de indicación
En las personas de edad avanzada BG 30 indica que la menor capacidad de eliminación de fármacos y las interacciones farmacológicas incrementan la toxicidad requiriéndose una revisión de dosis frecuente. Subraya la ausencia de estudios sobre su consumo en edad avanzada. Uno de los casos señalados es el uso de neurolépticos en personas de edad avanzada con demencia. Siendo la risperidona el único neuroléptico autorizado puntualmente, observa que en 2015 en Cataluña «un 9,4% de los mayoresde 70 años recibió algún neuroléptico; entre los ingresados en residencias, los recibieron un 33,5%, la gran mayoría de manera continuada». El neuroléptico más prescrito para personas de edad avanzada es la quetiapina.

BG dedica dos cuadros explicativos a señalar la falta de evidencia para usos no autorizados de neurolépticos. En ellos describe los usos en demencia (con fármacos no autorizados), ansiedad, depresión, TOC, la dependencia de drogas o el insomnio. BG 30 dedica un cuadro entero a explicar que no hay evidencia de que la quetiapina sea útil para el insomnio y sí, según su ficha técnica, de que incrementa la mortalidad, trastornos de personalidad, transtornos alimentarios o síndrome de estrés post traumático.

En conclusión
Los datos proporcionados por Butlletí Groc trazan una linea que explica el incremento de consumo y el desplazamiento hacia nuevos fármacos no por una mejora en efectividad, seguridad o por tener menos efectos adversos, sino por intereses comerciales. En este marco el reciclaje de moléculas y su relanzamiento comercial con nueva vía de aplicación coincide, a veces muy notoriamente, con el ritmo de caducidad de sus patentes. El título de BG 29, «Antipsicóticos: mala ciencia, pseudoinnovación, prescripción desbordada y yatrogenia» es en sí mismo una síntesis muy crítica en relación al uso y promoción de nuevas fórmulas. Por lo que sabemos fue un texto que recibió también numerosas críticas. La publicación en BG 30 de las sentencias judiciales, listadas aquí, pone de relieve que las malas praxis no solo existen sino que son reiteradas y anteponen el lucro a la promoción según la evidencia disponible.

El Cuaderno AEN 18, que reseñaremos próximamente, se adentra con mayor exhaustividad en el análisis de la evidencia clínica. AEN 18 destaca en su inicio una conclusión señalada ya: «Existe un amplio y constante desfase entre las evidencias científicas y las creencias de prescriptores y gestores de los servicios, y una práctica clínica que sobrevalora la efectividad de los antipsicóticos». Aun siendo textos de carácter, desarrollo y acercamientos distintos, algunas de las ideas recogidas aquí son compartidas por AEN 18 y otras, que no se desarrollan tanto, fortalecen un cuestionamiento en cierta forma aplastante: al fin y al cabo con, debajo, o tras un neuroléptico encontramos siempre a una persona.

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