LAS PRUEBAS NO DEJAN DUDA…ES NECESARIO CREAR ESA CONCIENCIA MUNDIAL SOBRE LA FALSA DE MEDICALIZAR LO QUE NO EXÍSTE

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PRUEBAS CIENTIFICAS EN FARMACOS PSIQUIATRICOS
LOS “TRASTORNOS” PSIQUIÁTRICOS NO SON ENFERMEDADES MÉDICAS. No hay exámenes de laboratorio, escaneos del cerebro, rayos X o pruebas de desequilibrio químico que puedan comprobar que cualquier trastorno mental es una condición física. Esto no quiere decir que las personas no se deprimen, o que la gente no puede experimentar la coacción emocional o mental, pero la psiquiatría ha redefinido estas emociones y comportamientos como “enfermedad” con el fin de vender drogas. Esta es una brillante campaña de marketing, pero no es ciencia.

“…la psiquiatría moderna todavía tiene que demostrar convincentemente la causa genética o biológica de por lo menos una sola enfermedad mental… A los pacientes se les ha diagnosticado ‘desequilibrios químicos’ a pesar de que no existen pruebas para respaldar tal afirmación… no hay un concepto real de la apariencia de un equilibrio químico correcto”. —David Kaiser, psiquiatra

“No existe el desequilibrio químico. Cuando la gente viene a mí y dice: ‘Tengo un desequilibrio químico’, les respondo: ‘Muéstrame tus exámenes de laboratorio’. No hay pruebas de laboratorio. Entonces, ¿qué es el desequilibrio bioquímico?”. – Dr. Ron Leifer, psiquiatra de Nueva York.

“Todos los psiquiatras tienen en común que cuando son capturados por la cámara o el micrófono, se agachan y admiten que no hay cosas tales como los desequilibrios químicos o enfermedades químicas, ni hay exámenes o pruebas para ellos. Lo que hacen en la práctica, que se extiende en todos los casos, es revocar el derecho de consentimiento informado de cada paciente y envenenarlos en el nombre de “tratamiento”, lo cual no es nada más que criminal “. Dr. Fred Baughman, Jr. Pediatra Neurólogo

La psiquiatría hace “afirmaciones no comprobadas de que la depresión, la enfermedad bipolar, la ansiedad, el alcoholismo y muchos otros trastornos son de hecho, básicamente biológicos y probablemente tienen un origen genético… Este tipo de fe en la ciencia y el progreso, es asombroso, sin decir que es ingenuo y tal vez delirante”. —David Kaiser, psiquiatra

Mientras que “no ha habido escasez de explicaciones bioquímicas para supuestas condiciones psiquiátricas … ninguna de ellas ha sido probada. Por el contrario, en cada instancia donde se pensó haber encontrado tal desequilibrio, más tarde se probó que era falso”. – Joseph Glenmullende, Psiquiatra de la Facultad de Medicina de Harvard

“Se aferran a las teorías no sólo porque no hay nada que tome su lugar, sino también porque son útiles para promocionar el tratamiento con drogas”. Dr. Elliot Valenstein Ph D., autor de Culpando al Cerebro

“No existen análisis de sangre o pruebas biológicas que determinen la presencia o ausencia de la enfermedad mental, como existen para la mayoría de las enfermedades del cuerpo. Si se desarrollara una prueba de este tipo, entonces la condición dejaría de ser una enfermedad mental y se clasificaría como síntoma de una enfermedad física”. Dr. Thomas Szasz, Profesor Emérito de Psiquiatría, Facultad de Medicina de Nueva York, Siracusa

“Creo que hasta que el público y la psiquiatría misma se den cuenta de que las etiquetas del DSM no son sólo son inútiles como ‘diagnóstico’ médico, sino que también tienen el potencial para hacer grandes daños; en especial cuando se les utiliza como medios para negar las libertades individuales, o como armas en manos de psiquiatras que actúan como pistoleros del sistema legal”. – Dr. Sydney Walker III, psiquiatra

“Ningún indicador bioquímico, neurológico o genético ha sido identificado para el trastorno de déficit de atención, el trastorno de oposición desafiante, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, el abuso compulsivo de drogas, alcohol y comida, los juegos de azar o cualquier supuesto mal, enfermedad o trastorno mental”. Dr. Bruce Levine, Ph.D., psicólogo y autor de La Rebelión del Sentido Común

“Contrario a los diagnósticos médicos que proveen una causa probable, tratamiento apropiado y un resultado posible, los desórdenes enumerados en el DSM-IV son términos establecidos por consenso”. – Tana Dineen, Ph. D., Psicóloga canadiense
Revista de la Asociación Española de Neuropsiquiatría

Industria Farmacéutica y Psiquiatría
Iván de la Mata Ruiz, Alberto Ortiz Lobo
Psiquiatras. Centro de Salud Mental de Salamanca. Área 2. Madrid.
RESUMEN
Se analiza el cambio que ha experimentado la industria farmacéutica desde una labor centrada en la investigación a una actividad volcada en el marketing y la promoción. Describimos las diferentes estrategias que están utilizando para ello y discutimos las repercusiones que están teniendo sobre la psiquiatría (en la investigación, en el modelo de enfermedad mental, en los psiquiatras, en la asistencia y en el discurso social).
Palabras clave: Industria farmacéutica, psiquiatría, relación, consecuencias.
Siempre me esfuerzo por agradar y logro que mis beneficios pasen inadvertidos. He aplicado el mismo principio en la publicidad. Nunca le pido a la gente que compre. Rara vez doy precios. Ofrezco servicios, tal vez una muestra gratis. Suena altruista. No son cosas que hace la gente egoísta… Luego, como reacción natural, se esfuerzan en encontrar la forma de devolver la cortesía, comprando.”

C. Hopkins (padre de la publicidad moderna)
Introducción
Como señala Healy (1), con frecuencia los estudios sobre la historia y el desarrollo de la psicofarmacología moderna se limitan a relatar una cronología de fechas, descubrimientos e investigadores sin analizar, o relegando a un papel secundario, otro tipo de realidades tales como los factores sociales, culturales, políticos y económicos, como por ejemplo la influencia de los intereses comerciales de la industria farmacéutica. Para bien o para mal, desde la aparición de la clorpromacina a finales de los años cincuenta, el descubrimiento, investigación y difusión de los fármacos activos sobre el sistema nervioso central no ha sido tanto una obra de científicos académicos o médicos de hospital como de ejecutivos y científicos de las empresas farmacéuticas (2).
La industria farmacéutica se define a sí misma (Sachs y Dieck, 1989) (3) como “una gran corporación, abierta al conocimiento público, que depende de la investigación y desarrollo para poder crecer y tener beneficios”. En nuestra opinión, si bien en el campo de los psicofármacos podríamos aceptar que se aplicara esta definición a las fases iniciales de su desarrollo hace cuarenta años, actualmente los cambios que se han producido en la propia industria y en el contexto político, económico y social no la sostienen. Para muchos, actualmente la industria (psico)farmacológica se parece más a una gran corporación, de difícil acceso al conocimiento público, que depende fundamentalmente de la promoción o el marketing, y en menor medida de la investigación, para poder crecer y ganar cada vez más y más beneficios.
Este papel central de la industria farmacéutica en la investigación no deja de ser controvertido. Basándose en evidencias científicas o comerciales, la realidad es que en las últimas décadas la mayoría de las personas con problemas de salud mental, independientemente de su gravedad, diagnóstico o nivel sanitario en el que son atendidos son tratados con psicofármacos. Desde la industria este hecho es muy celebrado. Señalan que sin su contribución no se hubiera logrado el desarrollo de un arsenal terapéutico “eficaz” y no se hubiera avanzado en el conocimiento de las bases “biológicas” de las enfermedades mentales. Desde posiciones más críticas sin embargo, se cuestiona por un lado la sobreutilización de los psicofármacos y sus consecuencias y, por otro, cómo los intereses comerciales están determinando la calidad de los ensayos clínicos, las líneas de investigación en psiquiatría y salud mental, la categorización de enfermedades y la nosología, el modelo de enfermedad mental, las prácticas asistenciales y la prescripción de los profesionales. Este artículo tiene como objetivo señalar estos aspectos controvertidos para contribuir al debate existente entre los intereses de la industria farmacéutica y la medicina, en concreto con la psiquiatría.
La transformación de la industria: de la investigación a la promoción
Los inicios de la psicofarmacología moderna coincidieron en los países industriales occidentales en los años cincuenta y sesenta con las políticas de bienestar, que en el campo de la salud mental plantearon la necesidad de una reforma de la atención psiquiátrica de manera que el eje de la atención pasara de las instituciones manicomiales a una atención comunitaria. Aunque el poder tener un tratamiento farmacológico que controlara los síntomas de los pacientes podría ayudar a este objetivo, en esos momentos de pleno auge de las corrientes sociales en psiquiatría y con un clima de contestación frente a las instituciones de control social no parecía adecuado abrir este mercado. Sin embargo, la colaboración de químicos de estas industrias con clínicos próximos a ellas llevaron, no sin una dosis de intuición y tesón, a probar distintas moléculas en enfermos mentales graves. Los resultados eran esperanzadores y levantaron expectativas en los ejecutivos de las empresas y en la propia profesión médica. Se ha señalado que la rápida introducción de la clorpromacina (en aquella época los requisitos de la administración no estaban tan regulados como actualmente) ayudaría considerablemente al proceso de desinstitucionalización al conseguir mejorar los síntomas y controlar las conductas de los enfermos mentales más graves. Además abrió unas enormes expectativas sobre la investigación de mecanismos bioquímicos cerebrales de las enfermedades mentales. En poco tiempo se pasó de una situación en que los tratamientos farmacológicos eran considerados como accesorios a una nueva en que constituirían la parte central del tratamiento y el estímulo para entender la “naturaleza fundamental” de los trastornos mentales. Esto se denominó la revolución psicofarmacológica.
Sin embargo, la puesta en práctica de las reformas psiquiátricas, la expansión de la industria farmacéutica y la primacía del paradigma biológico en psiquiatría coincide con la crisis del estado de bienestar en los años setenta y el desarrollo de una serie de cambios político-económicos y socioculturales que han facilitado el negocio de la industria farmacéutica. Por un lado, la revolución neoliberal encabezada por el gobierno de Ronald Reagan y secundada posteriormente en Europa por el de Margaret Thatcher, se propuso convertir también el terreno del cuidado de la salud en un nuevo campo de mercado . Las limitaciones del Estado de Bienestar a partir de entonces y el permiso de entrada de capitales privados a los sistemas sanitarios amenaza con acabar convirtiendo la salud en un producto de consumo y no tanto en un derecho garantizado por el Estado. A través de aseguradoras (que multiplican su negocio en este nuevo contexto) se pueden consumir ecografías, análisis, chequeos que aunque no estén fundamentados, el paciente solicita. En los sucesivos años, los sistemas nacionales de salud europeos podrían quedar relegados para los que no pueden o no quieren pagarse una mutua, para las enfermedades caras que no resultan rentables (cirugías mayores, enfermedades crónicas, atención a los mayores…) y, esto es importante, para sufragar el gasto farmacéutico de todos.
En este nuevo contexto determinado por las políticas neoliberales donde el mercado se constituye como el principal regulador de las relaciones sociales, el individualismo aparece como el valor hegemónico. El malestar cultural y social proyectado en el individuo también se mercantiliza. La rutina es sustituida por la inestabilidad y el riesgo como campo semántico que caracteriza la cultura y las relaciones sociales, a la vez que se ensalza el éxito individual. La frustración que genera esta contradicción provoca diversas formas de sufrimiento, que la industria puede contribuir a medicalizar de diferentes maneras, para abrir nuevos mercados a los ya existentes .
En unas décadas la industria farmacéutica pasa a ser una de las actividades más lucrativas, con crecimientos medios de beneficios (en términos de retorno de inversión) superiores al 15% durante la pasada década, que contrastan con el 5% de media del resto de las industrias que aparecen en el listado anual de 500 industrias que elabora la revista Fortune (8). Las ventas de las compañías farmacéuticas norteamericanas en todo el mundo crecieron de los 22.000 millones de dólares en 1980 a los 181.800 millones de dólares en el año 2001 (9); las ventas totales en el año 2001 (9) fueron de 364.200 millones de dólares (el 88 % en EEUU, Europa y Japón)1 y los psicofármacos en particular se sitúan entre los más rentables.
Estas formidables ganancias se explican en parte por la potenciación de los departamentos de marketing y el cambio de estrategia de la investigación que pasa a depender menos de los aspectos clínicos como de los aspectos de mercado . El crecimiento de los costes de desarrollo de una nueva medicina (desde los 54 millones de dólares en 1976 hasta los mas de 500 a finales en el año 2000)3 , que justifica para la industria los elevados precios y los derechos sobre las patentes, depende más del crecimiento de los costes de marketing que los de investigación. En el año 2000, las principales industrias farmacéuticas destinaron un 12% del coste a investigación y desarrollo frente a un 30% destinado al marketing ; se calcula que, como promedio, en una compañía farmacéutica el 22% de los empleados se dedican a la investigación frente al 39% dedicados al marketing; según el National Institute of Health Care Management los gastos en promoción ascendieron de 9.000 millones de dólares en 1996 a 15.700 millones en el año 2000 en Estados Unidos.
En definitiva, hace cuarenta años la aparición de las nuevas medicaciones inició la llamada revolución psicofarmacológica de la psiquiatría. El interés de la industria por el beneficio sin límites, su orientación hacia la promoción, y su enorme poder de influencia ha dejado aquella revolución en un simple motín cuyas expectativas científicas no se han cumplido. La verdadera revolución ha sido el desarrollo en las últimas décadas de una psiquiatría al servicio del mercado: una psiquiatría no biológica, sino comercial.
Es razonable pensar que en un mercado donde se invierte tres veces más en marketing que en producción, expondrá a los médicos, instituciones y sociedades científicas, agencias estatales, asociaciones de familiares y pacientes, etc. a fuertes presiones y variadas estrategias de venta. Cuando un “product manager” trata de “posicionar” un producto en un sector tiene que trazar una estrategia competitiva en la que ha de evaluar las cinco fuerzas que impulsan la competencia y a las que hay que enfrentarse:
-Poder de negociación de los proveedores: la provisión de materia prima (nuevas moléculas), que en el caso de otros productos puede ser determinante por su escasez o coste, no era un problema para la industria farmacéutica hasta ahora.
-Poder de negociación de los clientes: como el mercado de los fármacos está regulado, antes de negociar con los clientes hay que conseguir la aprobación del producto y negociar previamente con organismos como la FDA, la Agencia Europea del Medicamento o las agencias de cada país. Después, quien compra básicamente en un Sistema Nacional de Salud es el Estado, aunque para productos que no necesitan receta, los pacientes también pueden ser clientes directos. La industria farmacéutica tiene que negociar con el Ministerio de Sanidad que debe decidir qué psicofármacos aprueba, para qué indicaciones y a qué precio. En esta negociación de alto nivel entran en juego las contraprestaciones que puede realizar la industria farmacéutica si sus productos son aprobados: desde seguir invirtiendo en el país hasta encargarse de la docencia de los médicos… Por último, los clientes inmediatos son los prescriptores de los productos, es decir, los psiquiatras y resto de médicos. Teóricamente los médicos no tienen un poder de negociación real sino que tienen que prescribir los psicofármacos más adecuados, pero son persuadidos por las compañías de que sus productos son los mejores.
-Amenazas de productos o servicios sustitutivos: la amenaza a los psicofármacos la podrían constituir los abordajes de la enfermedad mental alternativos (psicoterapia, rehabilitación psicosocial, psicoeducación…) Aunque estos abordajes no son incompatibles con la farmacoterapia, sino que, al contrario, sus efectos se pueden potenciar, es importante para la industria farmacéutica mantener un modelo biomédico de la enfermedad mental para no ceder terreno y que sus productos sean lo imprescindible de los tratamientos (los otros abordajes también son o deberían ser imprescindibles).
-Riesgo de entrada de nuevas empresas: tras las últimas fusiones el control del mercado lo ostentan unas pocas megamultinacionales y el riesgo de que nuevas empresas les quiten su cuota de mercado parece lejano (las nuevas tecnologías basadas en ingeniería genética podrían revolucionar el mercado) (8). Sin embargo, la aparición de los genéricos comercializados por laboratorios más pequeños con un precio inferior al principio activo de marca son una dura competencia cuando caduca la licencia de la patente del producto. Hay tres estrategias básicas para luchar contra esta fuerza: mientras dura la licencia, comercializar el producto al precio más alto posible para poder rentabilizarlo y cuando aparezca el genérico bajar el precio al de referencia para seguir siendo competitivo. Patentar distintas presentaciones en distintos tiempos para que cuando caduque la licencia de las cápsulas por ejemplo, quede todavía la de los comprimidos, la solución, el inyectable o la forma de liberación retardada. Cuando va a caducar la licencia, se puede cambiar ligeramente la molécula (poner o quitar algún radical p. ej. y vender que este “nuevo” producto es mucho mejor que el anterior) para competir con los genéricos de la molécula antigua.
-Rivalidad entre empresas actuales: esta es una fuerza importante porque muchas veces el mismo psicofármaco se comercializa con distintas marcas y muchos psicofármacos son semejantes entre si. Por ello, los artículos científicos publicados en las revistas tienden a hacer una especie de “publicidad agresiva” realizando ensayos que denostan al producto rival.
La tarea de enfrentarse a las fuerzas que impulsan la competencia precisa de estrategias más específicas que garanticen las ventas del producto. La mayoría de ellas nos incluyen a los psiquiatras y médicos generales como principales propagandistas de los psicofármacos con nuestras prescripciones. No cabe pensar entonces que los médicos sean unas víctimas de la manipulación de la todopoderosa industria farmacéutica sino más bien unos cómplices conscientes o inconscientes, que participan de sus estrategias de mercado.
1. Estrategia sobre la investigación
Desde finales de los años setenta la inversión pública en investigación biomédica no se ha desarrollado adecuadamente, lo que ha permitido que la industria tenga un mayor papel en su financiación y realización. La industria argumenta que su contribución a la financiación de la I+D total es del 70 % (14,15) pero no hay que olvidar que este dinero que aporta la industria ha sido fruto de un acuerdo entre las empresas y el estado, que a cambio de seguirles permitiendo unos amplios márgenes de beneficios les obliga en reciprocidad a invertir en I+D y en programas de formación6. El problema es que como este dinero no esta regulado de forma adecuada ni democrática, termina sirviendo a los propios intereses de mercado, es como una reinversión. La industria dice que gasta mucho en I+D, pero una parte sustancial de esos recursos se dedica a pseudoensayos clínicos, que no son en realidad más que campañas de marketing y, como veremos, gran parte de la formación continuada que realiza con los médicos se basa en la promoción de sus productos directa o indirectamente.
Parece demostrado que la investigación en manos de la industria tiene un sesgo sistemático que la favorece7. Por ejemplo, en un meta-análisis sobre la eficacia de los antidepresivos (17) (Freemantle et al., 2000) el predictor más consistente de la eficacia del antidepresivo en un ensayo era si estaba patrocinado por la empresa fabricante. Esto parece consecuencia de la orientación, anteriormente señalada, de la investigación hacia el marketing. En los últimos años, han proliferado consultoras que se encargan de diseñar, realizar, informar e incluso presentar los resultados para solicitar la aprobación final de nuevos fármacos. Tradicionalmente, los ensayos clínicos eran proyectados, llevados a la práctica e interpretados por investigadores académicos independientes, pero las empresas han ido sustituyéndolos por las llamadas ‘organizaciones de investigación bajo contrato’ (CRO por sus siglas en inglés), que son grupos de investigadores privados, sin lazos con las universidades y los organismos públicos de investigación que al final son los que controlan el proceso.
La investigación está orientada desde el principio por tanto a pasar los controles de las agencias reguladoras como la FDA y a buscar un espacio en un mercado cada vez más competitivo. Esto tergiversa por completo los ensayos clínicos, que son diseñados desde el principio para favorecer a sus productos. Se pueden poner muchísimos ejemplos de sesgos en la investigación de los psicofármacos (18,19),desde cómo se seleccionan los pacientes, los criterios clínicos, los tamaños muestrales, las escalas utilizadas, la duración de los estudios, el registro de efectos secundarios… Un ejemplo ilustrativo lo tenemos en los ensayos clínicos de los nuevos antipsicóticos (19), en los que es frecuente que se utilicen dosis altas y fijas de haloperidol (entre 10 y 20 mg/día) en el grupo control frente a dosis variables y relativamente bajas de los nuevos antipsicóticos (luego en el postmarketing ya se encargaron de decirnos que se necesitaban dosis más altas). Esto sobredimensiona tanto la eficacia como la seguridad y tolerancia de estos fármacos. Otro ejemplo de cómo los ensayos se diseñan interesadamente lo tenemos con los llamados fármacos “me too” (yo también). En la pasada década el éxito de ventas de los primeros ISRS inundaron el mercado de nuevas moléculas “me too” que se lanzaban con el mensaje de ser al menos tan eficaz como la imipramina u otro de los ISRS basándose múltiples estudios de tamaños muestrales de baja potencia estadística que, lógicamente, no hallaban diferencias significativas con el fármaco control. Ahora parece que estamos asistiendo a un nuevo fenómeno de antipsicóticos caros “me too”
Las revistas médicas no deben ser meros órganos de difusión de informaciones sanitarias, sino que constituyen la pieza fundamental del proceso de evaluación y control de calidad de cualquier investigación. La preocupación existente en la revistas más prestigiosas por la influencia de los intereses económicos en la calidad de la información científica de los artículos les llevó en Septiembre de 2001, a realizar un editorial conjunto denunciando esta situación y a plantearse tomar una serie de medidas para modificar coordinadamente las condiciones para aceptar un trabajo en sus páginas (20-22). Según los cálculos del Hospital General de Massachussets (20), entre el 30% y el 50% de los contratos de investigación que le son propuestos por la industria farmacéutica para desarrollar en su hospital incluyen “cláusulas de publicación inaceptables”.
Existen múltiples formas en las que la industria controla la información de lo que se publica. En primer lugar tenemos las presiones directas sobre los consejos editoriales. Las reglas del Comité Internacional de Editores de Publicaciones Médicas (22) establecen que quienes toman importantes decisiones en publicaciones de este tipo no deben tener intereses personales, profesionales o financieros en algunos de los temas que tratan. Según el Lancet , uno de los editores del British Journal of Psychiatry, vinculado a un centro de formación de una compañía farmacéutica de la que recibía 2000 dólares anuales, ha sido recientemente cuestionado por incluir artículos en los que se favorecían a los productos de dicha compañía. En las revistas pequeñas y de ámbito más nacional es frecuente ver en los consejos editoriales los mismos nombres que dirigen investigaciones financiadas por la industria y que dan los seminarios que patrocinan el producto. Estas revistas no tienen problemas de financiación. En cambio, en nuestro país hace dos años la revista Psiquiatría Pública desapareció por falta de financiación tras la retirada masiva de publicidad de las compañías farmacéuticas a raíz de un editorial (23) que no gustó a la industria y sus colaboradores (financiar anualmente esta revista no costaba más que el gasto de media docena de psiquiatras en un congreso de la APA).
En segundo lugar, como hemos señalado antes, los departamentos de marketing no sólo controlan los diseños de las investigaciones, sino que dirigen y supervisan la redacción de los artículos, introduciendo sesgos o interpretaciones que favorecen al producto . En ocasiones los artículos son firmados por autores de prestigio que no habían participado directamente en el análisis de los datos o se publica material no revisado en un suplemento de una prestigiosa publicación.
Otro tipo de control sobre la información tiene que ver con el sesgo de publicación (25) por el cual los estudios de investigación con resultados “positivos” estadísticamente significativos se publican en mayor medida que los que obtienen resultados “nulos” o “negativos”. La consecuencia de este sesgo es que la información de dominio público de las revistas científicas no es representativa de la totalidad de la evidencia investigadora porque los estudios muestran resultados en una sola dirección. Otro sesgo, en el que la industria tiene un papel destacado, es el de publicación múltiple o “salami slicing”, que consiste en publicar un solo estudio con resultados positivos de forma troceada en distintos artículos. Por ejemplo, si es un multicéntrico, se publican los resultados de cada centro de investigación en cada artículo, o si se trata de un estudio prospectivo, se sacan diferentes artículos en distintos momentos del estudio o simplemente se van publicando partes de los resultados. Es importante para ello, ir alterando el orden y la composición de los autores para que parezcan estudios distintos9. El problema central de esta influencia de los intereses económicos es que amenaza la imparcialidad y objetividad de las publicaciones médicas.
Las guías clínicas pueden ser un poderoso instrumento para determinar las prácticas de los médicos. Recientemente un estudio publicado en JAMA en el que se analizan las relaciones entre los autores de las guías clínicas y la industria farmacéutica concluía que la mayoría de ellos recibían dinero de la industria o trabajaban como asesores para ella. Sin embargo los autores no declaraban en general este tipo de conflictos de intereses en la publicación. Las guías clínicas analizadas cubrían los campos donde más había crecido el gasto y la prescripción. Igualmente se han analizado las conferencias de consenso . En psiquiatría podemos ver, por ejemplo, cómo la guía de tratamiento de la esquizofrenia editada por la APA está patrocinada por los principales laboratorios que han puesto a la venta los últimos antipsicóticos del mercado.
2.3. La promoción directa al psiquiatra.
Los médicos recibimos continuamente información por parte de los laboratorios que invierten mucho dinero en ella. Para algunos es la principal fuente de actualización farmacológica y clínica. Esta información no puede considerarse científica, sino que tiene objetivos comerciales bien estudiados tanto en el contenido como en la presentación. Como señalan Sheldon y Smith (27) a las tradicionales formas de promoción (anuncios en revistas, envíos por correo e información de los representantes) se han añadido formas indirectas de promoción como publicaciones, conferencias seminarios que analizaremos luego. Los médicos generalmente niegan que la publicidad de las compañías influya en sus decisiones terapéuticas aunque la mayoría de las evidencias demuestran lo contrario . El contacto regular con los representantes de los laboratorios se relaciona con un incremento de la prescripción de sus productos ; los médicos expuestos a la publicidad son más propensos a aceptar más las evidencias comerciales que las científicas y la publicidad de los laboratorios se asocia con la dificultad de muchos médicos para valorar adecuadamente la literatura y con una mayor tendencia a una prescripción inadecuada . Si la publicidad no influyera en la prescripción los laboratorios no gastarían tanto dinero en hacerlo.
Otra estrategia es la promoción a través de pseudoensayos clínicos, remunerados por supuesto, y de escasa calidad metodológica, cuyo verdadero objetivo es inducir la prescripción de un nuevo producto o una nueva indicación de un producto existente.
3. Control de los incentivos
La publicidad y los incentivos a los médicos en forma de distintos tipos de regalos y ayudas económicas para viajes a congresos, etc. supone una parte sustancial de los presupuestos de la industria farmacéutica , (se calcula que el gasto medio por médico en Estados Unidos es de 8.000 dólares anuales) . Los conflictos éticos que se producen en relación a las ayudas económicas y regalos de la industria han sido desde hace tiempo una fuente de preocupación para la profesión médica y la sociedad. De nuevo los médicos minimizan el papel que estos regalos tienen en su praxis cuando desde las ciencias sociales está muy bien estudiado que esta es una de las claves del éxito en la comercialización de cualquier producto ya que al aceptar un obsequio, quien lo recibe queda de alguna manera sometido a una especie de deuda de gratitud, que asegura que la deuda terminará siendo pagada. Desde distintas instituciones y sociedades médicas se han intentado establecer códigos de conducta para los profesionales en los que se especifican cuáles son las ayudas económicas y los regalos que son éticamente aceptables y cuáles no . Si uno analiza el panorama actual en la profesión psiquiátrica a la luz de las recomendaciones de estas asociaciones el panorama es éticamente desalentador.
Los laboratorios disponen de diversos métodos para intentar conocer cuál es la prescripción de un médico determinado y adaptar individualizadamente los incentivos a ese médico . Por un lado cuentan una base de datos con la cantidad de recetas por marca y por médico, actualizada mensualmente, a partir de una sofisticada red de información en las farmacias. Si esta información no está disponible realizan encuestas a través de compañías comerciales que se presentan como empresas investigadoras en las que al médico se le da un pequeño obsequio. Esta información es muy valiosa para las compañías a la hora de clasificar a los profesionales según las características personales y según su patrón de prescripción y de fidelidad al producto y establecer los incentivos individualizadamente .

Se establece así una curiosa jerarquía entre los médicos que recuerda a la de las empresas dedicadas a las ventas de productos a domicilio. En lo más alto de la escala estarían los expertos de prestigio ligados muchas veces a la Universidad y que actúan como asesores de la industria (muchas veces no reconocido públicamente como se ha visto en el caso de las guías), cobrando mucho más dinero del que reciben de su sueldo público, seguidos de expertos locales y finalmente de los psiquiatras de los centros que a su vez inducen la prescripción del médico de atención primaria. Es la cultura del “tupper-ware” psicofarmacológico, un dispositivo comercial muy bien diseñado y frente al que las administraciones no reaccionan incentivando adecuadamente a sus profesionales.
4. Estrategia sobre la formación de los psiquiatras
La formación médica continuada (FMC) es una actividad que requiere gran cantidad de fondos. Aunque es difícil de calcular cuál es la contribución exacta, está claro que la industria farmacéutica tiene un papel destacado en la financiación de la FMC. Las sociedades científicas y las instituciones docentes de toda índole se ven abocadas a solicitar el apoyo de las empresas farmacéuticas para poder realizar sus actividades científicas, dado el poco apoyo que se recibe desde las administraciones públicas . Estas últimas, a través de los acuerdos con farmaindustria obligan a los laboratorios a destinar una parte de sus presupuestos a financiar actividades de FMC, a cambio de mantener un margen alto de beneficios. Al igual que en el caso de la investigación el problema es que este dinero, en cierto sentido de todos, no está adecuadamente regulado. Junto a actividades que no dejan duda de su calidad e independencia científica existen muchas otras en el que el interés comercial es el principal objetivo. Esta dependencia cada vez mayor de la industria farmacéutica y los conflictos de intereses que se producen son objeto de una preocupación creciente en algunas asociaciones médicas. La Asociación Médica Americana (AMA) ha publicado recientemente una serie de recomendaciones destinadas a regular las relaciones entre las sociedades médicas y la industria farmacéutica . Para la AMA, las sociedades científicas deberían evaluar cuidadosamente y de manera responsable los sesgos en los cursos, proyectos y políticas que llevan adelante con apoyo de la industria farmacéutica. La cuestión reside en si nuestras asociaciones científicas cumplen unos mínimos éticos en este conflicto de intereses.
Uno de los principales problemas en el campo de la psiquiatría que se deriva de que la administración deje una parte sustancial de la FMC en manos del apoyo financiero de la industria es el sesgo de contenidos. La mayor parte de esta inversión está destinada a actividades de FMC de contenido biológico o que traten de intervenciones farmacológicas, promoviendo de esta manera un modelo de enfermedad mental tremendamente reduccionista. En nuestro país, las sociedades científicas que se aproximan más a este modelo reciben importantes cantidades de fondos de la industria para sus congresos, publicaciones, cursos y divulgación mediática, mientras que aquellas asociaciones que integran otros aspectos cruciales para los enfermos como la rehabilitación psicosocial, la psicoterapia o la problemática asistencial tienen serias dificultades en poder llevar a cabo sus proyectos por el escaso apoyo con el que cuentan.

No sólo existe un sesgo general de contenidos, sino que además muchas de las actividades destinadas a dar a conocer los nuevos fármacos o nuevas indicaciones a las que se invitan constantemente a los médicos presentan informaciones tremendamente sesgadas que favorecen al producto de la compañía patrocinadora . Este tipo de eventos en los que un profesional de prestigio bien pagado (de 2000 a 3000 dólares más gastos de acomodación por conferencia según The Guardian) diserta sobre aspectos clínicos o terapéuticos introduciendo con mayor o menor sutileza mensajes sobre el producto en cuestión y que se acompañan de ágapes sociales desproporcionados son cada vez más frecuentes. Existen estudios que demuestran cómo la participación en estos eventos cambian la prescripción a favor del producto en cuestión, incluso cuando están organizados por una institución o sociedad independiente .
5. Estrategias sobre la información a la opinión pública
El público, incluso muchos médicos, no se da cuenta hasta qué punto se usan los medios de comunicación para promocionar los productos de la industria . En líneas generales, la meta de los medios -vender diarios o ganar “ratings”- coincide con la de la industria y el cuidado de la salud es un buen mercado informativo. Las historias de logros importantísimos (“break-through”), lanzados desde la industria, que se repiten en los medios informativos hasta el cansancio, no sólo estimulan a los consumidores para que pregunten a sus doctores acerca de nuevos tratamientos, sino que muchos estudios han demostrado que éstos también influyen sobre los propios médicos.

Existen consultores de relaciones públicas especializados en el cuidado de la salud, que cubren la necesidad de “noticias” que tienen sus contactos mediáticos. El paquete clásico incluye la investigación que se da a conocer en una conferencia o en un día dedicado a tomar conciencia de una enfermedad (disease awareness day), un experto en medicina para agregar credibilidad, y un paciente que va a aportar el ángulo de interés humano. Otra estrategia popular es diseñar una investigación cuyos resultados puedan usarse para generar cobertura mediática. O traer “prominentes expertos extranjeros” para que den entrevistas en los medios junto con reuniones de profesionales de la salud.
La industria también ha apoyado muchos grupos de pacientes (que resultan mucho más convincentes para presentar un fármaco que el propio fabricante) así como también la creación de grupos de consulta. También se puede reunir un grupo de especialistas, y sus conclusiones enviadas a los medios.
1. Sobre la investigación
La investigación médica constituye una realidad compleja determinada por múltiples factores interdependientes de tipo económico, sociocultural, político y profesional. La escasez de fondos públicos y el interés de algunos investigadores en su autopromoción profesional (el llamado efecto Utah) crean un terreno abonado para que el interés comercial de las empresas farmacéuticas se convierta en uno de los factores más determinante de la investigación actual ya que, como hemos visto antes, por varios motivos la industria se ha convertido en una de sus principales fuentes de financiación y gestión. La primera de las consecuencias de esto es que en las últimas décadas el mayor peso de la investigación recae en la investigación biológica (o biologista) y en los ensayos farmacológicos. En un análisis de Thornley y Adams en 1998 de 2000 ensayos clínicos controlados de intervenciones en la esquizofrenia en 50 años encuentran que el 86% evaluaban la eficacia de los diferentes fármacos por un 8% de intervenciones psicoterapéuticas y un 9% sobre programas de cuidado o tratamiento. Una consecuencia derivada de la anterior es que, al menos en nuestro país, una parte significativa de los clínicos que llevan el peso asistencial y los residentes en formación terminan por creer que la investigación se reduce a la aplicación en un medio hospitalario de una metodología estadístico-correlacional para comprobar hipótesis de contenido biológico y se desaniman a la hora de reivindicar las condiciones necesarias para poder desarrollar otro tipo de investigaciones más holísticas y contextualizadas en nuestro medio, de igual importancia en psiquiatría.
Centrándonos en la investigación en el campo de la biología y farmacológía cabe preguntarse por la influencia de las estrategias de marketing-investigación de las multinacionales farmacéuticas que antes hemos descrito. Para psicofarmacólogos como Healy10 , aunque hayan pasado más de tres décadas, las hipótesis dopaminérgicas sobre la esquizofrenia y las teorías monoaminérgicas sobre la depresión todavía marcan la agenda de la investigación biológica de los trastornos mentales, sin que haya existido una gran avance, aparte de los honores académicos y fondos de investigación que han logrado los neurocientíficos y los psiquiatras . Este autor señala cómo actualmente es difícil discernir si algo constituye un verdadero avance en los conocimientos neuroquímicos o es una hipótesis de moda magnificada por intereses comerciales (como ocurrió con la serotonina en la década pasada a la vez que se comercializaban los ISRS)
En cuanto a la investigación psicofarmacológica ya hemos señalado antes cómo las dificultades y los sesgos metodológicos, en parte propiciados por las necesidades de marketing, nos obligan a ser cautelosos a la hora de analizar los resultados sobre los nuevos fármacos. Es interesante señalar cómo ha ido cambiando la nomenclatura de los psicofármacos desde la aparición de la clorpromacina . Así dejaron de usarse categorías tradicionales como tranquilizantes mayores o estimulantes que nos hablaban de funciones para pasarse a términos como antidepresivos o antipsicóticos que transmiten la idea de fármacos específicos, para enfermedades o síntomas específicos, una idea que también se extendió en su día con el coma insulínico para la esquizofrenia y el TEC para los trastornos afectivos. Sin embargo, no está tan claro que los psicofármacos sean tratamientos específicos de enfermedades específicas. Este argumento ha ayudado más a la industria a promocionar sus tratamientos y a la psiquiatría a subir de status dentro de la medicina que a los investigadores básicos a formular hipótesis coherentes sobre el funcionamiento de los psicofármacos . Un nuevo ejemplo de cambio de nomenclatura lo tenemos actualmente con el concepto de antipsicótico atípico que reúne a un conjunto heterogéneo de nuevos neurolépticos cuya única característica común podría ser el elevado precio.
La trascendencia de esto es que deja no sólo a los clínicos en una gran incertidumbre, sino también a los gestores y responsables políticos. Los estudios que se realizan son estudios de eficacia y no estudios de eficiencia, generalmente en contextos sanitarios muy diferentes al nuestro como es el norteamericano . Los estudios farmacoeconómicos, que suelen favorecer a los nuevos fármacos presentan importantes limitaciones como para poder tomar decisiones clínicas y políticas . Primero, el método retrospectivo que se usa en la mayoría de los estudios investigados es más propenso a que se seleccionaran los ensayos que originaban mejores resultados, para realizar posteriormente su análisis económico. Segundo, hay una tendencia evidente también en la investigación farmacoeconómica hacia la publicación de estudios con resultados positivos, en detrimento de los que ofrecen resultados negativos. Tercero, se podrían producir influencias indirectas de las compañías farmacéuticas hacia los investigadores, dado que éstos pueden recibir emolumentos, directa o indirectamente. Y cuarto, la compañía podría influir en la elaboración de los protocolos o en los criterios de evaluación económica.
2.1. Cosificación de la enfermedad mental
La excesiva importancia que se le ha dado a los tratamientos farmacológicos en psiquiatría durante la pasada “década del cerebro” ha propiciado una visión casi hegemónica de la enfermedad mental desde el modelo biomédico. Este modelo se sustenta en una teoría biológica del proceso de enfermar cuyas manifestaciones clínicas aparecen recogidas en las clasificaciones nosológicas categoriales y que precisa de un remedio también de orden biológico (no sólo farmacológico, el TEC también vale) para su tratamiento. Este modelo, de forma inseparable, ha producido una reificación de la enfermedad mental, y que ésta se entienda como una cosa ajena al individuo en cuanto a su origen, mantenimiento y curación. Se trataría en definitiva de un desorden de los neurotransmisores que precisa de una medicación (como si se tratara de un tratamiento hormonal regulador o algo parecido) para su curación. En esta concepción de la enfermedad mental el paciente desempeña un rol pasivo y dependiente de un psiquiatra que oficia de experto “pseudoendocrinólogo”. En el encuentro entre ambos el médico tiene que identificar las manifestaciones clínicas del trastorno (independientemente de las circunstancias ambientales o la visión subjetiva del paciente que pueden confundir y enturbiar el proceso de enumeración de criterios diagnósticos presentes) para prescribir el fármaco más idóneo. Esta visión sustantiva de la enfermedad mental se opone a la óptica histórica, biográfica, de sentido, narrativa imprescindible para intervenir con las personas que sufren los trastornos mentales .
2.2 Repercusión sobre la nosología
Cuando las empresas farmacéuticas altamente competitivas irrumpieron con los psicofármacos, comenzaron a deformar el sentido del propio diagnóstico psiquiátrico. Como el objetivo es vender más han desarrollado tres estrategias básicas para llevar a cabo este propósito. Aunque se solapan unas con otras, las ejemplificaremos por separado para su mejor entendimiento.
-Nuevos psicofármacos para nuevas enfermedades:
El ejemplo prototipo de esta estrategia de venta es la aparición del alprazolam en el trastorno de pánico. Esta entidad, diferenciada del trastorno de ansiedad, no apareció como tal hasta 1980 con su publicación en el DSM-III. Curiosamente, al año siguiente, con el mercado de las benzodiacepinas ya saturado, se lanzó el alprazolam por la empresa fabricante como un nuevo producto revolucionario que estaba precisamente indicado de forma específica para este trastorno . En los años siguientes el trastorno de pánico se convirtió en uno de los trastornos psiquiátricos más prevalentes y el alprazolam en el psicofármaco más vendido.
-Nuevas indicaciones de enfermedades para los mismos fármacos:
Uno entiende fácilmente que sacar un nuevo psicofármaco al mercado tiene un coste elevado, no tanto en su síntesis como en su promoción para lograr tener aceptación entre consumidores y prescriptores. Mucho más barato y rentable es conseguir que un producto que ya es conocido y tiene un nombre amplíe sus indicaciones y sirva para más cosas de las que fue inicialmente comercializado. Esta estrategia que pudo ser novedosa en un principio es constante ya con todos los productos que salen al mercado. Todos los psicofármacos sirven para varios trastornos y, algunos de ellos, son auténticas panaceas. La paroxetina, sin ir más lejos, está indicada en depresión, trastorno por ansiedad generalizada, trastorno por ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por estrés postraumático y trastornos de la conducta alimentaria. Los partidarios de la psicosis única o la neurosis única pueden aprovechar para reivindicarse pero lo cierto es que las compañías farmacéuticas abogan por lo contrario: crear cada vez más categorías de enfermedades y para todas ellas sirve un mismo psicofármaco, aunque intentan argumentar una supuesta especificidad para cada trastorno.
-Ampliación de los límites de la enfermedad:
Si bien las anteriores estrategias sirven para que unos psicofármacos tengan más ventas en detrimento de otros, pues teóricamente se dan sólo al grupo de enfermos, esta beneficia a todas las compañías farmacéuticas porque aumenta la demanda, es decir, logra que haya más consumidores (o sea, enfermos). Esta estrategia se sustenta en la influencia sobre el discurso médico y social para poder crear “epidemias” de enfermedades ya conocidas a expensas de incorporar al grupo de enfermos a gente sana. Primero se vende la enfermedad y luego el fármaco.
El diagnóstico de trastorno por déficit de atención-hiperactividad en niños, por ejemplo, se ha incrementado espectacular-mente en los últimos años paralelamente a las ventas de Ritalin® en los EE. UU. Las conductas que definen este trastorno se solapan con aquellas que son comunes en niños cuando se sienten frustrados, ansiosos, aburridos, abandonados o estresados de alguna manera. Habría que preguntarse si este fenómeno de prescribir psicofármacos a los niños se debe a un genuino incremento del trastorno o a una estrategia alternativa a la difícil tarea de mejorar la vida familiar y escolar .
Otra enfermedad que se ha disparado en los últimos años ha sido la fobia social. Antes del lanzamiento de la moclobemida y de la indicación de la paroxetina, este trastorno apenas era conocido. En los EE.UU. se desarrolló una campaña mediática coordinada por una agencia de relaciones públicas y técnicas comerciales llamada Cohn Wolfe, que trabajaba para la empresa farmacéutica interesada en lanzar su molécula en esta nueva indicación. Los argumentos dirigidos a periódicos, radio y televisión, medios de comunicación e internet afirmaban que este era el tercer diagnóstico psiquiátrico más frecuente en los EE. UU. tras la depresión mayor y la dependencia a alcohol, que afectaba a un 13,3% de la población a lo largo de sus vidas y que el primer y único medicamento aprobado por la FDA para la ansiedad social era el Paxil, (paroxetina) . Puede parecer muy noble el intentar dar a conocer la enfermedad para que los verdaderamente fóbicos sociales no se sientan excluidos o marcados, pero esta campaña, liderada por una empresa farmacéutica, estaba dirigida principalmente a incrementar las ventas de su producto, y para ello se desvirtuó el diagnóstico, convirtiendo la timidez en una enfermedad psiquiátrica de características epidémicas en los EE. UU.
Pero la mayor epidemia de los últimos años ha sido la depresión. Desde que se comercializó el Prozac “a principios de los 90, han aparecido en el mercado un aluvión de grupos de nuevos antidepresivos (ISRS, IRSN, RIMA, NaSSA, ISRN) con distintas moléculas en cada grupo y varias marcas para cada molécula. Esto creó una competencia tan intensa por conseguir las ventas que al final la mejor estrategia ha sido lograr que gran parte de la población se creyera deprimida. La Defeat Depression Campaign (DDC) desarrollada en 1992 organizada por los colegios oficiales de psiquiatras y médicos generales ingleses y financiada por la industria farmacéutica es un buen ejemplo. Entre las consignas publicitarias destacan que un tercio de la población sufrirá al menos una depresión en su vida y que los antidepresivos se recomiendan para todos aquellos que tengan síntomas moderados o graves (48). Esta popularización de la depresión permite extender los límites de la psiquiatría (en los años 50 la depresión era un trastorno relativamente raro) y alimenta intereses corporativistas y aumenta el mercado de los psicofármacos. Con esto se ha conseguido que el término depresión se haya vuelto sinónimo de infelicidad, tristeza, estrés, malestar o de cualquier sentimiento desagradable por legítimo que sea. Desde luego se ha contribuido a desestigmatizar este trastorno, pero a costa de que lo padezcamos casi todos.

3. Sobre los psiquiatras
El control que ejerce la industria farmacéutica sobre la investigación, la información científica, la formación de los psiquiatras y su incentivación para que prescribamos sus productos nos deja en muy mal lugar. El propósito de las compañías es que tengamos una mentalidad biomédica en el acercamiento al paciente, lo diagnostiquemos (según criterios DSM pero con manga ancha para que se incluyan no pacientes que igualmente se pueden beneficiar de los productos farmacéuticos) y le prescribamos el último prodigio de la psicofarmacología que es de lo más específico para el trastorno en cuestión. Es de suponer que uno no estudia la carrera de medicina, aprueba el MIR y hace la residencia para acabar contando criterios diagnósticos y hacer una receta a continuación, pero una buena parte de los psiquiatras no hace mucho más. Últimamente se habla del queme o burnout de los psiquiatras, pero con esta ampliación de los márgenes de la enfermedad mental parece que hay que tratarlo todo y en un paradigma biologicista que es poco eficaz y reduccionista.
En mayor o menor medida esto es parte del presente de los psiquiatras y será el futuro de seguir las cosas así. Es muy difícil escapar del pensamiento único omnipresente en cursos, seminarios, revistas, investigaciones y viajes de placer, especialmente para las nuevas generaciones que se incorporan a la profesión con estas estrategias de mercado ya consolidadas.
4. Sobre la asistencia a los trastornos mentales

La implantación de un modelo biomédico de la enfermedad mental que está calando entre los profesionales y la población general cuyo tratamiento está basado en la administración de psicofármacos cada vez mucho más caros está causando repercusiones graves sobre la asistencia de los enfermos mentales.
Este modelo está propiciando que la oferta asistencial sea la prescripción de psicofármacos como abordaje casi exclusivo de los trastornos mentales. Nadie pone en duda que muchos de los psicofármacos comercializados son útiles para mejorar los síntomas de algunos trastornos, pero también sabemos que la psicoterapia, la rehabilitación, la psicoeducación… son herramientas terapéuticas útiles e imprescindibles por lo que obviarlas produce un perjuicio a nuestros pacientes.
La expansión del mercado de los psicofármacos con la ampliación de los límites de las enfermedades y la popularización de los trastornos mentales está causando la saturación de los dispositivos asistenciales por usuarios sin trastornos mentales que reivindican una asistencia especializada para tratar su malestar. Se ha estimado que alrededor del 20-30% de los pacientes que acuden a los servicios de salud mental (es decir, en un segundo nivel asistencial) no presentan ningún trastorno mental diagnosticable . Como se proporciona más y mejor asistencia a quien más la reclama y no a quien más la necesita según la ley de cuidados inversos, se desvían los recursos de los pacientes graves para atender estas demandas.
Otro perjuicio que ocasiona la industria farmacéutica a nivel asistencial tiene que ver con la viabilidad de la atención sanitaria. El problema actual que está comprometiendo a los sistemas sanitarios europeos públicos basados en la universalidad y la gratuidad de las prestaciones es el creciente gasto que suponen para la economía del país. El mayor problema de la atención sanitaria en este sentido es el gasto farmacéutico que crece exponencialmente año tras año, tanto que obliga a muchos países a replantearse medidas de recorte7. Curiosamente, entre los fármacos que más gasto ocasionan al sistema sanitario están los nuevos antidepresivos y los nuevos antipsicóticos.
5. Sobre el discurso social
Se puede ganar mucho dinero si se le hace creer a gente sana que está enferma. Para ello, la industria farmacéutica está activamente involucrada en ampliar los límites de la enfermedad tratable y difundir su nueva definición para abrir mercados. A través de los medios de comunicación, como hemos visto, se da publicidad a las enfermedades y se promocionan a consumidores y prescriptores para poder vender los productos que teóricamente las curan. Es importante en este sentido ignorar o descalificar abordajes del problema alternativos o el hecho de que el problema tenga una historia natural benigna o autolimitada. Este fenómeno ha conducido a conceptualizar como enfermedad procesos normales (la alopecia), riesgos (osteoporosis, hipercolesterolemia…) o se ha medicalizado el proceso de vivir (nacimiento, sexualidad, envejecimiento y muerte) . En el campo de la psiquiatría este fenómeno de promocionar enfermedades para vender fármacos con los que “curarlas” ha sido masivo. Sobre el malestar se ha edificado un mercado en el que se ha propiciado el uso cosmético de los psicofármacos y se dan pastillas a los que están tristes (estén o no deprimidos), a los que son tímidos, a los niños revoltosos o al que está nervioso por cualquier problema cotidiano. De esta manera, características omnipresentes de la condición humana se convierten en trastornos psiquiátricos rentables. La enfermedad deja de ser una construcción social y se convierte en una construcción corporativa. Este discurso se ha alimentado de varios mitos: 1.La salud es la ausencia completa de malestar y cualquier sentimiento de este tipo, por legítimo que sea, puede ser considerado como un síntoma de una enfermedad y, por tanto, susceptible de ser tratado como tal. 2.- El aumento de los problemas de salud mental y del número de enfermedades son el resultado de un progreso de la ciencia en cuanto a detección e intervenciones precoces. 3.- Los psicofármacos son eficaces para combatir los sentimientos de malestar. Sin embargo, la ansiedad y la tristeza son respuestas fisiológicas, legítimas y adaptativas ante determinados acontecimientos vitales, el aumento de categorías diagnósticas tiene que ver con intereses corporativistas de ciertos lobbies (compañías farmacéuticas, colectivos de profesionales, aseguradoras, grupos de pacientes..) y no existe ningún ensayo clínico que demuestre que los psicofármacos ayuden a resolver más satisfactoriamente los problemas de la vida.
Es curioso cómo, cuando el Valium apareció en los 50, tanto los pacientes como sus médicos deseaban definir sus problemas en términos de ansiedad una vez que existía un fármaco efectivo para tratarla. En los 90, con la irrupción del Prozac,, se cambió el discurso y el malestar o el estrés a partir de entonces se describe como depresión. La creación de este mercado del malestar y su difusión en la población general ha provocado una psiquiatrización de la vida cotidiana. Ahora las desgracias tienen una solución química y se crean expectativas de felicidad y bienestar mediante el consumo de psicofármacos. Esta medicalización del malestar produce una expropiación individual y comunitaria de los sentimientos de los ciudadanos (que ya no pueden controlarlos solos y precisan de una pastilla que lo haga por ellos) y al otorgar a la conducta, pensamientos y emociones determinantes biológicos, colocamos al individuo en el lugar de un espectador pasivo y enfermo ante los avatares de su vida. En este sentido, dar pastillas contra el malestar supone sancionar como individuales problemas que pueden tener un sustrato social (y se propugna la adaptación personal frente a situaciones sociales injustas) y significa respaldar el debilitamiento de las redes tradicionales de contención y aceptar las imposiciones que el mercado ordena.
Conclusiones
1.-La industria farmacéutica se ha convertido en las últimas décadas en una de las actividades económicas más lucrativas cuyos enormes beneficios en psiquiatría dependen en mayor medida del desarrollo y perfeccionamiento del marketing que de verdaderos avances científicos.
2.-Las estrategias de mercado pueden terminar por secuestrar el pensamiento psiquiátrico debido a su enorme poder de influencia sobre la investigación, la información científica, la formación y los incentivos de los profesionales.
3.-Parte de la profesión psiquiátrica es conscientemente cómplice de este secuestro mientras que otra parte sufre en mayor o menor medida un síndrome de Estocolmo que le impide valorar con independencia la influencia de los intereses comerciales en la psiquiatría.

4.-La falta de inversiones públicas en investigación y formación favorece la posición dominante de la multinacionales farmacéuticas en estos aspectos tan claves de un sistema sanitario público.
5.-Los intereses comerciales de las compañías farmacéuticas tienen una gran repercusión en el discurso social, ya que contribuyen a la psicofarmacologización inútil de malestares culturales y sociales que incrementan continuamente el gasto farmacéutico, y amenazan la viabilidad de los sistemas nacionales de salud.
6.-Psiquiatras, asociaciones profesionales y la propia industria deberían reflexionar sobre este fenómeno que puede llevar a la psiquiatría a morir de éxito.

sábado, 7 de marzo de 2015
Los medicamentos en psiquiatría: antipsicóticos (Emilio Pol Yanguas)

Hoy tenemos el indudable honor de presentar en nuestro blog un texto absolutamente imprescindible. Se trata de un trabajo de Emilio Pol Yanguas, licenciado y doctor en Farmacia y coautor del blog Tecnoremedio, acerca de los fármacos antipsicóticos. La revisión del tema es completamente exhaustiva y nos proporciona multitud de citas bibliográficas con las que profundizar en un tema en el que la evidencia científica está a veces muy, muy lejos del uso clínico habitual. Evidencias científicas que, como profesionales, estamos obligados a conocer, precisamente para cambiar en lo necesario ese uso clínico, que con frecuencia no es el más adecuado para el bienestar de nuestros pacientes.
Los medicamentos en psiquiatría
Emilio Pol Yanguas
Licenciado y Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia de Hospital
Máster en Medicina Humanitaria
Jefe de Unidad de Farmacia del Centro Dr. Esquerdo para Enfermos Mentales, Alicante. España

Muchas medicinas son azules,
entre ellas, el Haldol.
Yo tomo Haldol
para no tener ninguna ilusión
de que moriré loco, un día,
en un lugar sucio y sin comida.
Es el fin de cualquier loco.

(Todos los perros son azules, Rodrigo de Souza Leão)

Cuando me propusieron escribir un capítulo de un libro dedicado a los medicamentos psiquiátricos, lo primero que pensé es si yo tenía algún mensaje que dar, derivado de mi experiencia personal. No le veía sentido hacer un resumen al uso de farmacoterapia psiquiátrica
. Después de pensar decidí escribir sobre el tema, centrándome en el tipo de fármacos con los que más contacto he tenido a lo largo de mi vida profesional, los antipsicóticos en la esquizofrenia. Después de muchos años, mi visión sobre ellos ha ido cambiando, desde un optimismo claro hacia, como decirlo, una profunda tristeza. En lo que sigue he tratado de plasmar mi pensar tras más de 30 años trabajando con enfermos mentales, muy de cerca, preocupándome de manera especial por el uso racional de los psicofármacos. He tratado de ser ecuánime, pero desde luego he sido muy honesto conmigo mismo y mi visión del problema. Mi pretensión es reflexionar en voz alta.
¿Medicamentos para desequilibrios químicos del cerebro?
Cuando hablamos de medicamentos en psiquiatría, nos referimos a los que utilizan los psiquiatras y otros médicos para tratar conjuntos de problemas, que consideran formas alteradas de pensar, sentir, expresar, actuar o relacionarse. Los trastornos mentales se definen mediante los criterios diagnósticos que se compilan en textos como las sucesivas ediciones del Manual de Diagnóstico y Estadística de la Asociación Americana de Psiquiatría (Asociación Psiquiátrica Americana, 2002), o de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud (Organización Mundial de la Salud, 1992). En los capítulos de terapia farmacológica en manuales de psiquiatría (Sociedad Española de Psiquiatría, 2009), (Palomo, 2009) encontramos los siguientes grupos de fármacos: antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos e hipnóticos, litio y eutimizantes, medicamentos para el trastorno de hiperactividad por déficit de atención, para la demencia y fármacos para el tratamiento del abuso de sustancias. Las denominaciones “antipsicótico” y “antidepresivas” llevan implícita la idea que los fármacos ejercen una acción específica contra determinados grupos de trastornos mentales. La asociación de los efectos clínicos observados con estos medicamentos con las acciones farmacológicas que ejercían sobre los neurotransmisores, generó el concepto central en la psiquiatría biologicista, que la causa de los trastornos mentales es “lo contrario del efecto que ejercen los fármacos”. El uso de medicamentos en psiquiatría se basa en su acción específica sobre los procesos neuroquímicos supuestamente alterados que causan los trastornos mentales y que pueden ser diagnosticados si cumplen determinados criterios que los caracterizan (Moncrieff, 2013). Pero esto ha generado un círculo vicioso de pensamiento, que se ha demostrado estéril para lograr una comprensión de la naturaleza de los trastornos mentales y para logar tratamientos realmente innovadores (Baldessarini, 2011).
El desequilibrio químico que originan las enfermedades mentales no ha podido identificarse inequívocamente y constituye solo una teoría no probada (Moncrieff, 2008) y las categorías diagnósticas que se supone que producen estos desequilibrios realmente no son realidades objetivas sino meras convenciones (Mullins-Sweatt, 2012) (Burns, 2013) con notable carga ideológica (Jauregui, 2008), muchas de ellas fabricadas con el propósito expreso de promover la venta de medicamentos (Moynihan, 2002) (Cosgrove, 2012).

La esquizofrenia que es una de las entidades mayores en psiquiatría, es la causa más común de psicosis y una de las causas más importantes de discapacidad a largo plazo, altera las relaciones sociales y familiares, dando lugar a importantes dificultades educativas y ocupacionales, con pérdida de productividad, desempleo, enfermedad física y mortalidad prematura (Mueser, 2004). Se preconiza que tiene una base biológica, consistente en una hiperfunción dopaminérgica. También se dice que las personas que la padecen tienen una susceptibilidad particular de origen genético. Sin embargo para su manifestación los factores biográficos y las dificultades psicosociales aportan la mayor carga de riesgo, (van Os, 2009). Para su tratamiento se considera imprescindible el uso de fármacos antipsicóticos a largo plazo (San Emeterio, 2003). Además, los antipsicóticos son el único tipo de psicofármacos con los que el principio de autonomía es violado y un juez puede condenar a recibirlo contra la voluntad del sujeto. (Anónimo, 2014a).
El descubrimiento de la clorpromazina es citado como el “año cero” de la psicofarmacología moderna (López.-Muñoz, 2005). Poco después de la introducción de los neurolépticos en clínica se observó que estos fármacos inhibían a la adenilatociclasa sensible a dopamina, y que actuaban como antagonistas sobre los receptores de este neurotransmisor. Posteriormente se correlacionó su potencia clínica con la afinidad por los receptores de dopamina D2. Surgió la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia (Howes, 2009). Si los antidopaminérgicos mejoran los síntomas de esquizofrenia, es posible que una hiperactividad de este neurotransmisor esté implicada en su fisiopatología. Ya se conocía que las anfetaminas incrementaban la liberación cerebral de dopamina, inducían estados esquizofreniformes y podían agravar los estados esquizofrénicos preexistentes, y estos estados pudieron tratarse con neurolépticos. Estudios “post mortem” indicaban una sobreexpresión de receptores D2 en el cerebro de sujetos esquizofrénicos, y posteriormente esto también se observó en estudios con tomografía de emisión de positrones, en sujetos esquizofrénicos no expuestos a antipsicóticos (Wong, 1986), pero estos últimos no se mostraron consistentes (Andreasen, 1988) (Howes, 2012). La vía dopaminérgica nigroestriada parece estar asociada al control motor, la vía mesolímbica al control de conductas complejas, y sistema motivacional, mientras que la vía mesocortical se asocia con la función cognitiva y la respuesta a las presiones y dificultades del entorno ambiental que tradicionalmente se habían asociado con la esquizofrenia, la vía tuberoinfundibular interviene en la regulación neuroendocrina.
Pero pronto aparecieron grietas, una era la disociación temporal entre efectos terapéuticos y adversos. Otra procedía de la dificultad para correlacionar la hiperactividad dopaminérgica con la psicopatología de la esquizofrenia, entonces se postuló que la hiperactividad dopaminérgica subcortical explicaría los síntomas positivos de la esquizofrenia, mientras que una hipoactividad frontal explicaría los negativos. Aunque los estudios “post mortem” que indicaban hiperactividad dopaminérgica en la esquizofrenia no pueden descartar que esta sea una consecuencia del uso de los neurolépticos (hipersensibilidad por denervación). Estudios recientes de neuroimagen, con marcadores radiactivos, han mostrado que el estado psicótico agudo en la esquizofrenia está asociado con un incremento de la actividad dopaminérgica, incluso en estados previos a la aparición de la psicosis (Howes, 2011). La inespecificidad terapéutica de los antipsicóticos constituye una grieta adicional, se emplean en agitaciones y estados de origen muy diversos. Una nueva modificación de la hipótesis dopaminérgica convierte a este neurotransmisor en la vía final común en el desarrollo de psicosis y otras alteraciones cognitivo-conductuales (Howes, 2009), y la presenta como un juego de contrapesos entre la actividad de diversos neurotrasmisores (glutamina, GABA, acetilcolina, serotonina, …) que al desequilibrarse predisponen a la psicosis (Bauer, 2012). El sistema dopaminérgico parece funcionar como un interruptor motivacional que responde a nuevas recompensas en el ambiente. (Healy, 1989) (Bressan, 2005). Se ha observado como la exposición crónica a situación de desventaja, aislamiento o sobrepresión psicosocial durante la infancia constituyen poderosos factores de incremento del riesgo de padecer esquizofrenia. Aunque se ha descrito varias anomalías biológicas asociadas con la esquizofrenia, como, un agrandamiento anormal de los ventrículos cerebrales, alteraciones en el sistema dopaminérgico, y otras, carecen de la sensibilidad, se encuentran solo en el 30-40% de los sujetos afectados, y de la especificidad, se encuentran también en el 10-30% de los controles, como para ser de utilidad diagnóstica (van Os, 2009). Muchas de estas alteraciones, como la pérdida de masa cerebral en la esquizofrenia parece estar fuertemente asociadas con la intensidad del tratamiento antipsicótico (Ho, 2011). Las anomalías en la anatomía cerebral halladas en la esquizofrenia también se han encontrado aunque en grado moderado en personas con ultra elevado riesgo de padecer psicosis (Carletti, 2012). Las situaciones de presión biológicas y/o psicosocial y el aislamiento social en etapas clave del desarrollo que hacen vulnerable a la persona, bien pudieran ser la causa (Krabbendam, 2014) más que la consecuencia de las alteraciones neuroquímicas y neuroanatómicas observadas (Howes, 2009). Los estados de expectativa son capaces de incrementar la actividad de dopamina (Lidstone, 2010). Los psicofármacos serían un factor adicional de presión sobre los sistemas homeostáticos (Seeman, 2011).
Los fármacos psiquiátricos no actúan sobre el sustrato específico subyacente a los trastornos o síntomas psiquiátricos (Moncrieff, 2013). Se han aprobado fármacos con hipotéticos mecanismos de acción muy diversos para una misma patología (Offidani, 2013), y también se ha aprobado el uso de un mismo fármaco para patologías con muy diversas hipotéticas fisiopatologías subyacentes (Anónimo, 2014c). De hecho los fármacos suelen ser prescritos en clínica de forma sintomática independientemente del diagnóstico (Dean, 2011) (Mark, 2010).
Mientras que hay una sólida evidencia de que el antagonismo dopaminérgico es el modo de acción de los fármacos neurolépticos (Strange, 2001), los argumentos en favor de la hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia son tautológicos (Healy, 1989). Como no se pueden identificar marcadores biológicos en los trastornos mentales, los diagnósticos se basan en las quejas y las conductas de los pacientes y su evolución temporal. Esta información se compara con los criterios diagnósticos, establecidos por consenso en comités de científicos clínicos expertos.
El trastorno mental – ¿consenso o concepto?

Los supuestos comités científicos de la Asociación Americana de Psiquiatría, encargados de definir los criterios diagnósticos de las enfermedades mentales, no son más que parte de la fuerza de ventas de la industria farmacéutica, la parte encargada de crear o ampliar el mercado (Blench, 2005). En una revisión se identificaron 13 ensayos clínicos para probar medicamentos en alguno de los nuevos trastornos definidos en el DSM5, en ellos el 61% de los miembros encargados de supervisar el DSM-5 en su conjunto, y el 27% de los individuos encargados de revisar una categoría diagnóstica, informaron tener conflicto de intereses con el fabricante del medicamento a ensayo. El 38% de los investigadores principales informaron que habían recibido dinero del fabricante del medicamento por conceptos distintos al de financiación del ensayo, y en el 23% eran también miembros del panel de revisores con autoridad en el proceso de la toma de decisiones (Cosgrove, 2014). La industria farmacéutica pone a su servicio, mediante pago, a “expertos vendedores” para “crear la necesidad” de sus medicamentos, en lugar de para “ofrecer” los medicamentos “necesarios”. El dolor psíquico es instrumentalizado al servicio del negocio. Si el objetivo era fabricar enfermedades para vender medicamentos, sin duda se trata de una estrategia exitosa.
La esquizofrenia no es una entidad banal, causa una considerable carga de sufrimiento (Jablensky, 1992). No puede decirse que se trate de una “medicalización de procesos vitales”, como pueden ser la “fobia social” o el “deseo sexual inhibido”. Tampoco es una entidad psicopatológica de nueva creación, y aunque la forma como la denominamos actualmente procede de finales del siglo XIX, sus manifestaciones se han descrito desde la antigüedad. Peo sigue existiendo una incapacidad para definirla satisfactoriamente. (Dieguez, 2005). Ello da margen para la manipulación de datos. Por ejemplo, la proporción de sujetos con esquizofrenia que mejoraban en el periodo 1895-1955 fue del 35,4%, mientras que en el periodo 1956-1985 fue 48,5%. Esta mejoría se ha atribuido tradicionalmente al descubrimiento de la clorpromazina, pero también coincidió con un cambio en los criterios diagnósticos de la esquizofrenia, que se hicieron más laxos. Con la introducción de nuevo de criterios más estrictos en los años 1970-80, se ha vuelto a tasa de mejoría de 36,4%, similar a la era preneuroléptica (Hegarty, 1994).
¿Es la salud mental un mercado suculento?
Las estadísticas sobre prescripción y ventas de medicamentos psiquiátricos muestran un crecimiento que no cesa. En UK, el gasto en medicamentos psiquiátricos creció a un ritmo del 4,9% anual entre 1998 y 2012, mientras que el gasto en otros medicamentos de prescripción aumentó solo a un ritmo del 2,6% anual para el mismo periodo (Ilyas, 2012). El consumo de antipsicóticos en España aumentó progresivamente de 1,51DDD/1000 habitantes-día en 1985 a 8,17 en 2006 (Simon, 2012). En la Comunidad Valenciana – España, el número de prescripciones de antidepresivos con cargo al sistema público de salud aumento un 81,2% entre la década 2000 y 2010 (Sempere, 2014). El 37,9% de usuarios de servicios de atención primaria a la salud tomaban psicofármacos, con mayor probabilidad si se era mujer, ama de casa, desempleado o se tenía bajo nivel educativo (Secades, 2003), son los grupos sociales más desfavorecidos los que reciben más probablemente psicofármacos de prescripción. En la provincia canadiense de Saskatchewan la proporción de personas que tomaba al menos 1 psicofármaco fue del 7,44% en 1989, y aumento a 12,90% en 2006; también aumento la proporción de personas que recibían de 8 a 11 prescripciones por año, y la que recibía más de12, a costa de la proporción que recibió menos de 3 prescripciones anuales, indicando un aumento del uso continuo de psicofármacos (Meng, 2013). En Australia, entre los años 2000 y 2011 el consumo de fármacos psiquiátricos creció un 58,2%, fundamentalmente debido al aumento en el uso de antidepresivos (95,5%), antipsicóticos (217,7%) y medicamentos para el déficit de atención (72,9%) (Stephenson, 2013). En EEUU, el gasto en medicamentos psiquiátricos fue particularmente elevado entre 1997 y 2001, con un crecimiento promedio del 24% anual, muy superior al crecimiento en gasto para el conjunto total de medicamentos que fue del 16%. El gasto en medicamentos psiquiátricos como proporción del gasto total en salud mental creció desde un 14% en 1997 hasta el 23% en 2001. La industria farmacéutica está preocupada, el crecimiento anual del gasto en psicofármacos fue del 18,5% entre 1997 y 2001, pero en periodo 2002-2006 fue solo del 6,3%, y esta desaceleración, no se debió a una reducción del consumo de medicamentos, que siguió aumentando uniformemente, sino a una caída de precios por la introducción de genéricos (Mark, 2012). Consistentemente a lo largo del tiempo, se encuentran varios psicofármacos entre los líderes de ventas (Lindsley, 2012). En Argentina, la venta de psicofármacos en 2013 aumentó un 5% respecto a 2012, siendo los medicamentos con mayor crecimiento; que en alguna marca fue >28% (Anónimo, 2014b). Cada año encontramos titulares similares, “las ventas de medicamentos en el tercer trimestre del 2012 crecieron un 37,5%, y los psicofármacos ocuparon el primer lugar en facturación” (Anónimo, 2013), y en 2011 otro titular similar “el fin de año disparó las ventas de psicofármacos” (Anónimo, 2011). Los psicofármacos constituyeron más del 11% de los medicamentos dispensados en Argentina en 2011, y se estimó que los utilizaban un 18% de la población (Limiroski, 2014).
¿Cómo se aumentan las ventas?
Estos aumentos en las ventas de psicofármacos reflejan el efecto de varias estrategia de promoción simultáneas: aumento de la proporción de sujetos tratados para la indicación autorizada, extensión de las indicaciones, poblaciones, duración o dosis, más allá de las que lograron la autorización de comercialización, uso simultaneo de varios psicofármacos de una categoría y/o uso simultáneo de varias categorías de psicofármacos en un sujeto.
El deslizamiento de los límites diagnósticos mediante el artificio de “trastornos del espectro autista, esquizofrénico, bipolar, etc.”, permite engullir síndromes sub-umbrales, asimilándolos, respecto al tratamiento farmacológico, al trastorno más grave (Guimon, 2005) (Paula-Pérez, 2012). Una estrategia complementaria es definir como patológico lo normal, creando nuevas etiquetas diagnósticas (Batstra, 2012) (Frances, 2009) (López Méndez, 2012) para luego asimilarlas en un “espectro psicopatológico”. Como resultado, la mayoría de los receptores de psicofármacos no están enfermos. Especialmente llamativo es el aumento en niños del uso de psicoestimulantes para la hiperactividad por déficit de atención (Iciarte, 2007) o de antipsicóticos para trastornos inespecíficos de la conducta (Olfson, 2012).
El uso de psicofármacos ha aumentado en todas la edades. Se ha identificado un aumento del consumo de psicofármacos entre niños (Bonati, 2005) (Cooper, 2006) y adolescentes (Aparasu, 2007), para condiciones y en condiciones distintas de las que figuran en sus fichas técnicas (Raven, 2012). En un estudio se encontró que el 77% de los niños/adolescentes a los que un paidopsiquiatra les prescribió antipsicóticos, no tenían diagnóstico de trastorno psicótico (Staller, 2005). Problema que también se produce con otros fármacos en psiquiatría infantil (Efron, 2003). El uso de neurolépticos para problemas conductuales es extraordinariamente frecuente en ancianos (Linden, 2001) y discapacitados intelectuales (Aznar, 2001) (Haw, 2005).
En la ficha técnica de los medicamentos se especifican para que condiciones y en qué forma de uso, las agencias nacionales de los medicamentos avalan su puesta en el mercado. Cuando un medicamento se utiliza para condiciones y de forma distinta a las que refleja su ficha técnica, se dice que es un uso “off-label” o fuera de ficha técnica. Una encuesta reveló que 2/3 de los psiquiatras norteamericanos reconocen un frecuente uso “off-label” de medicamentos (Lowe-Ponsford, 2000). De 41 denuncias a la FDA por promoción de medicamentos en usos “off label”, más de 1/3 correspondían a usos psiquiátricos (Kesselheim, 2011). La utilización de medicamentos “off-label” en psiquiatría alcanza entre 1/3 y 2/3 de las prescripciones (Medrano, 2009). En ocasiones se emplean medicamentos no destinados a uso psiquiátrico para el tratamiento de trastornos mentales, es muy frecuente el empleo off-label de anticonvulsivantes para el “control de impulsos y problemas conductuales” (Roncero, 2009) a pesar de no ser eficaces en estos problemas (Jones, 2011) y conocerse que pueden causarlos (Thigpen, 2013).
Otro tipo peculiar de uso “off-label” muy frecuente en psiquiatría, es el uso de dosis superiores a las máximas especificadas en ficha técnica (Harrington, 2002) (Procyshyn, 2010), basándose en opinión de expertos (Gardner, 2010). Problema que se agrava con el uso simultáneo de varios medicamentos con el mismo mecanismo de acción (polifarmacia) y cuya práctica carece de soporte teórico y/o empírico (Correll, 2009).
La politerapia, o utilización de varios fármacos de categorías terapéuticas diferentes en un mismo trastorno, como el uso de anticonvulsivantes para potenciar el efecto de los antipsicóticos en la esquizofrenia. Asociar valproato no mejora el resultado obtenido con olanzapina o risperidona solo (Casey, 2009). Topiramato incluso empeora el resultado obtenido con clozapina (Muscatello, 2010) (Behdani, 2011). La proporción de personas que tomaban al menos dos psicofármacos fue en 1996/97 del 42,6%, y aumento hasta el 59,2% en 2005/6. En el periodo 1996-2007, la polifarmacia en psiquiatría infanto-juvenil aumento del 14,3% al 20,2% (Hahn, 2012).
Es fácil encontrar pacientes que utilicen simultáneamente antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, estabilizadores del humor e hipnóticos, además algún betabloqueante, y un potenciador cognitivo, para el tratamiento de síntomas “mentales”, pero como estos fármacos causan efectos adversos, también suelen asociarse antiparkinsonianos, laxantes, antidiabéticos, hipolipemiantes, antihipertensivos y antitrombóticos. Una de las consecuencias de la polimedicación es el riesgo de interacciones, que se han encontrado hasta en el 90,6% de los pacientes ambulatorios y pueden tener consecuencias potencialmente adversas (Hahn, 2012).

Todas estas situaciones son casos de experimentación humana que deberían aplicar una metodología de protección de los sujetos de estudio.
¿Falta de conciencia de enfermedad o sensación de no ser escuchado?
Una proporción importante de personas tratadas con antipsicóticos padecen efectos adversos (Jin, 2013), entre otros síndromes extrapiramidales y metabólicos; hiperprolactinemia y alteraciones cognitivas, que afectan a su calidad de vida (Morss, 1993) (de Araujo, 2014), y son frecuentemente causa de incumplimiento terapéutico (Dibonaventura, 2012). Cuando protestan por estos efectos, generalmente se considera como una manifestación de falta de conciencia de enfermedad (Moritz 2013), los síntomas se consideran ”refractarios” (Quintero, 2011) y se recurre a “megadosis” y politerapia, que a su vez aumenta los efectos desagradables, conduciendo a una ruptura terapéutica (Pol Yanguas, 2013), o a un desenlace más desagradable (Bartoll, 2014), que “legitima” al entorno para forzar tratamientos hasta límites irracionales e inmorales (Martínez Granados 2014).
Los síndromes por retirada del fármaco, un tipo particular de efectos adversos que aparecen al retirar el tratamiento, son un conjunto de síntomas algunos similares a los que originaron la prescripción del medicamento y otros nuevos, de intensidad y momento de aparición variable según ciertas características farmacológicas, la forma de utilización y la persona que lo ha recibido (Cerovecki, 2013). Cuando se producen, muchas veces son interpretados como prueba de la necesidad del medicamento retirado, y por lo general, pacientes y médicos suelen ser reticentes a nuevos intentos de retirada, por temor a las “recaídas”. La persona se ha vuelto dependiente (Moncrieff, 2006a). En una encuesta a usuarios de antipsicóticos se encontró que la mitad habían experimentado síntomas de retirada (Salomon, 2013).
La tasa de abandonos del tratamiento constituye un indicador que engloba efectos adversos y eficacia. En los ensayos clínicos con antipsicóticos, las tasas de abandono típicas están en torno al 33-42% (Kemmler, 2005). En condiciones clínicas rutinarias aproximadamente el 40% de los pacientes incumplen el tratamiento antipsicótico antes de 1 año, y el 75% antes de 2 años (Perkins, 1999). Se considera que hay falta de adherencia terapéutica cuando el sujeto toma menos del 80% de la dosis prescrita, pero el abandono completo del tratamiento es más raro, solo un 17% de los sujetos tomas menos del 21% de las dosis antipsicóticas prescritas (Remington, 2013). La prescripción de antipsicóticos inyectables de larga duración es la estrategia más frecuentemente recomendada y utilizada para mejorar el cumplimiento (Velligan, 2010), (Goff 2010). Su empleo se basa en resultados de estudios en “espejo” en los que se comparan las recaídas en dos periodos de tiempo distintos, antes y después del uso del inyectable de depósito, siendo cada paciente su propio control (Kishimoto, 2013), diseño con elevado riesgo de sesgos. Ni siquiera son ensayos cruzados aleatorizados. Pero no han mostrado en ensayos clínicos controlados con grupos paralelos aleatorizados, ser más efectivos ni seguros que los antipsicóticos orales (Kishimoto, 2014).
El tratamiento ambulatorio obligatorio (Hernández-Viadel, 2006) (Cañete-Nicoles, 2012) tampoco parece resolver el problema, los estudios que lo apoyan de nuevo son “en espejo” (Lera-Calatayud, 2013), mientras que los estudios aleatorizados con grupos paralelos no muestran beneficios (Hernández-Viadel, 2010). Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados, corroboro esta ausencia de superioridad sobre el tratamiento usual (Kisely, 2011).
Se asume de forma acrítica que mejorar la adherencia es siempre deseable y se debe lograr por encima de cualquier barrera. Se parte de un paciente idealmente pasivo, que no cuestiona la medicación, siempre efectiva y segura, prescrita por un médico que sabe lo que es mejor para el paciente, que proporciona información clave e imparcial, y en cuyas prescripciones racionales nada debería interferir. Pero resulta que las personas a las que se les prescribe, realizan a partir de su experiencia un complejo y cuidadoso análisis de beneficios y costes/riesgos de la medicación, de modo que la no-adherencia refleja un acto “propositivo” de prudencia. Pero los sujetos realizan sus evaluaciones y acciones basándose en un conocimiento incompleto, frecuentemente tienen dificultades en la atribución de causalidad entre su experiencia y los fármacos, y tienen miedos y deseos contradictorios, temen tanto a los efectos adversos de los medicamentos como a los síntomas de la enfermedad y la recaída. Las respuestas coercitivas de terapeutas y familia llevan al paciente a ocultar las acciones de modificación del tratamiento que les permite ejercer la autonomía, resultado de lo cual, el trabajo del terapeuta se realiza a partir de datos falsos. Por el contrario, la implicación del paciente en su tratamiento, con la escucha atenta a las dificultades que experimente, buscando una concordancia de objetivos con él, sería una respuesta más adecuada (Britten, 2010). Incluso ante el deseo de un sujeto de abandonar completamente la medicación antipsicótica, la aplicación de una política de reducción de daños evitaría el abandono completo y abrupto del tratamiento con ruptura de relación terapéutica y perdida de seguimiento del paciente (Aldridge, 2012).
¿Qué sienten los pacientes que toman neurolépticos?
Los medicamentos psiquiátricos son sobre todo fármacos psicoactivos y producen un estado físico y mental alterado e impredecible, que el paciente vive globalmente, más que de forma separada por un lado el efecto terapéutico y por otro los secundarios. Este estado mental alterado inducido por el fármaco interacciona con la experiencia de disgusto y discapacidad que había inducido a sujeto a pedir ayuda, y puede ser útil si conlleva la supresión de alguna de las de quejas. Los efectos psicoactivos (sedación, enlentecimiento locomotor, activación, percepción sensorial alterada) pueden interferir con la angustia inherente a muchos desordenes y esto puede reflejarse en escalas especificas empleadas en los ensayos clínicos. Hay pocas comparaciones de la eficacia de distintas categorías de psicofármacos, incluyendo opiáceos, en un mismo trastorno psiquiátrico. Las que hay no suelen confirmar superioridad de unos sobre otros. La concepción de los ensayos clínicos, focalizados en un estrecho conjunto de quejas y resultados, relegando a la categoría de efectos colaterales al resto, dificulta la obtención de información sobre el rango completo de efectos psicoactivos y físicos de los psicofármacos. También hay lagunas importantes sobre los efectos a largo plazo del uso de psicofármacos, incluyendo los relacionados con la retirada de los mismos. Las experiencias de los pacientes son difíciles de capturar mediante las escalas clínicas. Mientras que el modelo “oficial”, apoyado por la psiquiatría biologicista, de acción de los medicamentos psiquiátricos supone que estos corrigen un desequilibrio químico que es el origen de los síntomas y por tanto son intrínsecamente beneficiosos. Un modelo “alternativo” pone el énfasis en que estos medicamentos son sustancias extrínsecas que alteran la química normal del cerebro y por tanto las ventajas y desventajas deben ser cuidadosamente sopesadas, permitiendo a las personas juzgar por si mismas si una clase de estado mental alterado les ayuda o no. Desde esta perspectiva el incumplimiento puede ser una alternativa racional, que el prescriptor debe comprender y encajar (Moncrieff, 2009b).
Algunos estudiosos describen el efecto de los antipsicóticos como “sustancias que producen una petrificación en las emociones, bloqueando la iniciativa de la persona, “su curiosidad e iniciativa intelectual se transforman en actitudes flemáticas y robotizadas”, “la principal eficacia terapéutica atribuida a los neurolépticos es el sentimiento de alivio posterior a la suspensión del empleo”, “una gragea de haloperidol inconcreta desdicha, media gragea más borró cualquier rastro de autoconciencia”. Los efectos mentales se describen como “neutralidad emocional sin trastornos de la conciencia”. En fin, se trata de “camisas de fuerza psíquicas” (de Rementerí, 2014). Cuando se preguntó a jóvenes a los que se les había prescrito antipsicóticos, pero que aún no los habían tomado nunca, sobre que esperaban de estos fármacos, las respuestas fueron: “mucha ayuda, ayuda para eliminar mis pensamientos y hacer que los síntomas no me molesten”; pero cuando se les volvió a preguntar, tras 6 semanas de su uso continuado, decían que el medicamento les había producido un estado de “indiferencia y desapego sobre los síntomas”, era como si los medicamentos hubieran amortiguado la relevancia de los síntomas psicóticos más que eliminarlos (Mizrahi, 2005). Cuando se analizaron los comentarios sobre fármacos antipsicóticos que los usuarios de los mismos escribieron en una base de datos de acceso libre en Internet, se encontró que los efectos subjetivos predominantemente descritos consistieron en sedación, discapacidad cognitiva, y aplanamiento o indiferencia afectiva (Moncrieff, 2009a). Algo muy parecido a lo que refieren los usuarios de medicamentos antidepresivos (Read, 2014). La información que proporcionan los pacientes coincide con la hipótesis de la indiferencia psíquica como forma de actuación de los antipsicóticos (Healy, 1989). Parece que lo que realmente sienten las personas que toman antipsicóticos no es una abatimiento de los síntomas psicóticos, sino un desinterés, una eliminación de la dimensión afectiva humana, un “no sentir” (Moncrieff, 2009b). Resultado coherente con el papel de la dopamina en los procesos asociados con la capacidad de experimentar placer y sentir motivación (Bressan, 2005).
Cuando los efectos indeseables son más evidentes que los buscados, es razonable plantearse la conveniencia de seguir utilizando el medicamento.
¿Cómo se toman las decisiones terapéuticas?
En un congreso de psiquiatras se llevó a cabo la siguiente encuesta (Mendel, 2010), a los asistentes les entregaron dos casos clínicos, y sobre los que, en un primer escenario, se les preguntó en un caso si prescribirían un antipsicótico depot o continuarían con el tratamiento oral, y en el otro caso el dilema era aconsejar al paciente que iniciara tratamiento antidepresivo o que esperara a ver la evolución. Los psiquiatras mayoritariamente recomendaron la primera opción en ambos casos. En un segundo escenario, con los mismos casos clínicos y las mismas opciones de respuesta, se les pidió que eligieran considerando la pregunta del pacientes ¿qué haría usted en mi lugar?, y el resultado fue ratificarse en la respuesta dada inicialmente. La sorpresa vino al situarlos en un escenario distinto, ahora eran los mismos médicos los protagonistas de los casos clínicos, pasaban de prescriptores a diagnosticados, en este caso la situación cambio, y la mayoría prefirió continuar con el antipsicótico oral antes de pasar al depot o esperar a observar la evolución antes de iniciar tratamiento con antidepresivos.
En otro experimento (Mendel, 2009), a un grupo de psiquiatras se le presentaron también dos casos. En el primero un paciente debe ser tratado con uno de dos nuevos antipsicóticos sobre los que se proporciona información en una lista de 12 ítems (6 beneficios y 6 riesgos) y se invitó al psiquiatra a solicitar información adicional. En el segundo caso, un paciente esquizofrénico va a iniciar tratamiento con un antipsicótico depot, del que se ofrece una lista de 10 propiedades (5 beneficios y 5 riesgos) y se le pregunta al psiquiatra ¿cuál de estos ítem pasaría al paciente?. El resultado fue que en el primer caso los psiquiatras solicitarían significativamente más información sobre riesgos para informarse a sí mismo; pero cuando se trata de informar a los pacientes, la situación se invierte y harían énfasis en los beneficios.
Otra encuesta encontró que la base para la toma de decisiones terapéuticas en salud mental era “la experiencia personal” y “la influencia de colegas”, por encima de la medicina “basada en datos” y de la “guía de prescripción del centro” (Mayet 2004). El problema surge cuando el consejo de los colegas, especialmente académicos formadores de opinión, es una información manipulada interesadamente (Spielmans, 2010).
Estos resultados parecen indicar que los médicos anteponen el principio de beneficencia al de no-maleficencia, pero también que cuando se trata de un paciente, de un “otro”, el médico renuncia a su criterio particular a favor de la opinión generalizada o más popular: y prescribe lo que se espera, de ahí la importancia y el éxito de la propaganda farmacéutica. Lo que se conoce como “efecto del traje nuevo del emperador” (Jayaram, 2012). Pero cuando es él mismo el destinatario de su decisión se atreve a ir contra corriente.
Las guías de tratamiento son decorativas
En un intento por optimizar resultados terapéuticos, maximizando efectividad y reduciendo acontecimientos adversos, los colectivos de profesionales agrupados en sociedades “científicas”, y corporaciones “asistenciales”, han desarrollado recomendaciones y guías para ayudar a la toma de decisiones terapéuticas. Se basan en la mejor evidencia disponible, que suelen graduar según su fortaleza, y pueden utilizarse para evaluar la calidad de la terapéutica aplicada o del uso de un determinado grupo de fármacos (Barnes, 2011) (Buchanan, 2010) (Moore, 2007). Cuando se realiza un trabajo de evaluación de este tipo, los resultados suelen ser desalentadores, en psiquiatría las guías son sistemáticamente incumplidas en la práctica clínica.
En un estudio (Salinas Alemany, 1995) se seleccionaron aleatoriamente 30 historias clínicas entre 144 de una institución para enfermos mentales; en ninguna de ellas el uso de antipsicóticos cumplió completamente con los criterios de calidad predefinidos. Cuando se utilizó el apego a las recomendaciones de dosis de antipsicóticos como criterio de calidad asistencial, se encontró una asociación significativa entre el uso de dosis dentro del rango recomendado en las guías clínicas y puntuaciones psicopatológicas bajas (Owewn, 2000). Otro estudio (Martinez Granados, 2005) seleccionó 6 recomendaciones para el uso de antipsicóticos en esquizofrenia, extraídas de dos guías de amplia aceptación, y trató de determinar su grado de seguimiento y su asociación con el estado mental de los pacientes. Encontró que en más del 60% de los sujetos se incumplían al menos 4 de las 6 recomendaciones, y que a mayor número de recomendaciones incumplidas le correspondía una mayor gravedad en la psicopatología. Esta mayor gravedad era la causa del incumplimiento de las guía, según los psiquiatras, pero el hecho cierto era que ello no parecían lograr la mejoría buscada. En otro estudio con 20 sujetos con esquizofrenia, una análisis retrospectivo mostró que la guía de tratamiento fue incumplida parcialmente en 2 y totalmente en 5 casos (Delessert, 2007). El apego a las guías de tratamiento mostró mejorar la calidad asistencial en varios aspectos claves como la reducción de la frecuencia de efectos adversos y de la psicopatología (Weinmann, 2008). Otros han encontrado frecuente uso de polifarmacia contra las recomendaciones de las guías clínicas y se extrañan de su empleo en pacientes con problemas de cumplimiento (Bret, 2009). Un estudio de seguimiento de calidad de uso de antipsicóticos, en un conjunto de 23619 sujetos diagnosticados de esquizofrenia entre 1/07/1996 y 30/06/2001, encontró que solo el 18% de los tratamientos en fase aguda y el 7% de mantenimiento cumplieron con los 4 criterios predefinidos (Busch, 2009). En la discapacidad intelectual hemos encontrado que el apego a las guías reduce los problemas de conducta y mejora las habilidades adaptativas (Jiménez Cubero, 2013). En general las guías son incumplidas por sobreprescipción, falta de concreción y medida de los resultados terapéuticos y de descuido en la supervisión de efectos adversos, lo que se trata de justificar precisamente por la falta de recursos asistenciales.
Las guías clínicas deben de basarse y considerar adecuadamente los datos en los que apoyan sus recomendaciones terapéuticas. Sin embargo, la calidad metodológica, salvo algunas excepciones, y sobre todo su aplicabilidad distan mucho de ser óptimas (Gaebel, 2005).
¿Ensayos clínicos de calidad en los tratamientos de la esquizofrenia?
Hay un desfase entre la evidencia y la práctica. Evidentemente algo no funciona como debiera. Puede que los ensayos clínicos sean defectuosos en su diseño y no reflejen la verdad, o que se esté produciendo un sesgo de publicación y se oculte la verdad, o simplemente que los pacientes que ven los psiquiatras en la clínica diaria sean diferentes a los de los ensayos clínicos y estos no reflejen la realidad (Leucht, 2008).
Una revisión de la calidad de 2000 ensayos clínicos para esquizofrenia publicados entre 1948 y 1997, (Thorley, 1998) encontró que el 64% eran de baja calidad (puntuación de criterios de Jadad ≤ 2) y solo el 1% logró la puntuación máxima 5 (Jadad, 1996). Solo el 4% describió adecuadamente el método de asignación a los grupos control y experimental. Solo el 22% describió el método de cegado y solo el 42% lo que ocurrió con los sujetos que salieron del ensayo. Solo uno de los ensayos discutió adecuadamente el problema de la potencia estadística, y solo 3 tuvieron suficiente tamaño de muestra (300 sujetos en 2 grupo) para detectar una diferencia entre grupos del 20% con un nivel de significación del 5% y una potencia del 80%. El 50% de los ensayos tuvieron menos de 50 participantes. En el 50% de la duración fue ≤ 6 semanas, mientras solo en el 19% la duración fue > 6 meses. El 86% de los ensayos evaluaron farmacoterapias (435 fármacos diferentes) y un 4% adicional evaluaron terapias físicas como Terapia Electro Convulsiva. Solo el 9% evaluaron políticas de salud y el 8% psicoterapias. Las variables resultados en 63% de los ensayos fueron cambios en escalas de síntomas, llegando a emplearse 640 escalas diferentes; el 18% midió cambios en conductas, 7% valoro la función cognitiva, 5% funcionamiento psicomotor, se realizó una valoración global en el 20%, todas ellas variables subrogadas. Variables con significado clínico directo como ’actividades de la vida diaria o funcionamiento global se evaluaron en el 4% y 6% respectivamente. Solo el 22% evaluó efectos adversos de los fármacos. El 54% de los ensayos se realizaron en EEUU, el 37% en Europa; el 9% en el resto del mundo donde se encuentran la mayoría de los pacientes. En resumen, los resultados son generalmente variables subrogadas de difícil interpretación, a muy corto plazo, con una perspectiva cultural occidental y con elevado riesgo de estar sesgados.
Una década después se localizaron 10000 ensayos clínicos sobre esquizofrenia (Miyar, 2013), la situación es de un continuo aumento de ensayos clínicos, ahora más de 600 por año, pero de accesibilidad reducida, solo el 28% estuvieron disponibles en PubMed. Los fármacos seguían siendo el principal motivo de estudio, 83% de los ensayos, pero ahora el 21% se ocuparon de psicoterapias. Hay un cambio en su procedencia geográfica, actualmente el 25% proceden de China. La mediana del número de participantes por estudio ha aumentado ligeramente hasta 60 sujetos. La disparidad en la presentación de resultados sigue aumentado, uno de cada 5 ensayos introduce un nuevo instrumento de medida. También aumenta la publicación duplicada de muchos estudios, con la consiguiente distorsión de la apreciación del verdadero valor de la intervención estudiada.
A partir de la información de registro de aprobación por la FDA de 8 antipsicóticos de 2º generación se localizaron 24 ensayos clínicos pre-comercialización, los resultados de 20 de ellos fueron publicados, pero no los 4 restantes, 3 no lograron mostrar superioridad del nuevo fármaco frente a placebo y otro no mostro superioridad sobre el comparador activo. Además el tamaño del efecto indicado en la publicación suele ser de promedio un 8% superior al valor indicado en los registros de la FDA (Turner, 2012). La publicación selectiva de resultados positivos quedó también patente al analizar los resultados de 278 informes de ensayos clínicos de medicamentos presentados en los congresos de la Asociación Americana de Psiquiatría de 2009 y 2010. La proporción de resultados positivos entre los 195 ensayos financiados por la industria farmacéutica fue del 97,4%, frente a solo el 68,7% de los ensayos no financiados. Esto es preocupante, los congresos son una de las principales actividades de formación médica continuada para muchos profesionales (Sen, 2012). La manipulaciones por parte de quienes esperan hacer negocio queda evidenciada con la plétora de publicaciones que sistemáticamente muestran que el antipsicótico del fabricante que financia el estudio es mejor que cualquiera de sus competidores (Heres, 2006)

Frecuentemente se argumenta que los pacientes que participan en los ensayos clínicos son diferentes de los que se encuentran en la práctica diaria, debido al establecimiento de criterios de inclusión y exclusión. Esto puede comprometer la validez externa de los resultados. Para tratar de establecer si es así, se ha estudiado la influencia de incluir o no estos criterios sobre las características basales de los sujetos seleccionados y los resultados, en un ensayo aleatorizado sobre primeros episodios de esquizofrenia, llevado a cabo en 50 centros ubicados en 13 países, que incluyó 498 pacientes, de los cuales 31% presentaron tendencias suicidas y/o abuso de sustancia (Boter, 2010). Los pacientes con tendencias suicidas y/o abuso de sustancia fueron más jóvenes, con mayor frecuencia varones, era menos probable que estuvieran casados y tenían menos nivel de educación, peor funcionamiento social y mayor nivel de depresión que los sujetos sin las comorbilidades anteriores. Las diferencias se explicaron por el abuso de sustancias pero no por la “suicidabilidad”. Durante 12 meses de seguimiento los pacientes con comorbilidad tardaron menos en ser rehospitalizados, y presentaron mayores niveles de depresión, pero no tardaron más hasta interrupción del tratamiento, ni presentaron más pérdidas durante el estudio, ni peor psicopatología ni funcionamiento social global. En consecuencia, aunque se debe ser cauto, los criterios de exclusión en los ensayos clínicos para esquizofrenia no parecen afectar sustancialmente a sus resultados.
Otra posibilidad es que los pacientes con esquizofrenia que deciden aceptar participar en un ensayo clínico sean diferentes de los que rechazan la participación. Esta hipótesis ha sido testada comparando las características, utilización de servicios y costes de los participantes en un ensayo clínico con un antipsicótico de depósito frente a las de una muestra extraída aleatoriamente de una cohorte, procedente del mismo ámbito geográfico, de 10000 pacientes con esquizofrenia que no participaron en el estudio, los sujetos de ambos grupos se emparejaron en función del tiempo de reclutamiento (Barnett, 2011). Hubo pocas diferencias entre los participantes en el ensayo y los controles que cumplían los criterios de inclusión, respecto a haber tenido una hospitalización psiquiátrica en el mes previo, salvo que los participantes tenían más probabilidad de ser afroamericanos y tenían menos probabilidad de haber estado hospitalizados en el año previo al estudio por razones médicas o quirúrgicas. Los controles que no cumplieron los criterios de inclusión tenían mayor probabilidad de padecer comorbilidades psiquiátricas, abusar de sustancias y ser menos cumplidores con la medicación antipsicótica. No se detectaron otras diferencias.
Las diferencias entre los sujetos con esquizofrenia vistos en la práctica diaria y los que participan en ensayos clínicos, tras la criba de la disposición a participar y la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión en cualquier caso requerirían un uso más prudente de los antipsicóticos.
El principal objetivo de la industria farmacéutica, que financia la mayor parte de los ensayos clínicos, es vender su producto. Para ello es importante demostrar la superioridad relativa de su medicamento sobre los competidores y utiliza estrategias como: modificación de la dosis del medicamento de comparación, establecimiento del “punto final del estudio” a “posteriori”, enmascaramiento de efectos secundarios, manipulación estadística de datos, efecto corruptor sobre los que evalúan los pacientes del estudio, publicación repetida de datos, resaltar hallazgos favorables, ocultación de datos desfavorables, enmascaramiento de la autoría. Aunque la mayoría de los clínicos se consideran inmunes a la influencia de la industria, el resultado de estas prácticas llevan a: empleo de nuevos fármacos sin ventajas sobre los previos, tendencia a la polifarmacia al aplicar a un mismo paciente la ventaja diferencial de distintos medicamentos para los distintos síntomas, preponderancia del tratamiento farmacológico sobre otros abordajes, negligencia en la detección de efectos adversos, y uso de dosis excesivas (Peralta, 2005).
Se ha detectado una progresiva disminución con el tiempo de la diferencia de eficacia entre placebo y fármaco activo en los ensayos clínicos con antipsicóticos realizados entre 1991 a 2006, debido tanto al aumento del efecto del placebo como a una disminución del efecto de los fármacos activos, incluso de controles activos positivos (Kemp, 2010). Este descenso se ha producido a pesar del aumento con el tiempo del número de sujetos, la disminución de pérdidas en ambas ramas de tratamiento, del mantenimiento de la gravedad basal de los participantes (Khin, 2012), y mejora de la calidad de los estudios (Agid, 2013). En este contexto la realización de ensayos controlados con placebo es un imperativo ético (Leucht, 2013b), en contra de la propuesta de algunos de eliminar las ramas placebo tratando de justificarse también en razones éticas (Emsley, 2013) (Fleischhacker, 2003), cuando en realidad se propone por razones financieras (Kemp, 2010).

¿De dónde procede el enorme éxito de los neurolépticos?
A mediados del siglo XX se desató una ola de optimismo terapéutico relacionada con la llegada y amplia aceptación de los nuevos fármacos psiquiátricos que no puede atribuirse a pruebas decisivas sobre su eficacia en el tratamiento de las enfermedades mentales, que distan de ser convincentes (Shepherd, 1972). La mayoría de los estudios eran realmente series de casos más o menos largas, sin grupo comparación (Azima, 1954) (Lehemann, 1955) (Lomas, 1955).
Los neurolépticos llegaron en un momento comercialmente oportuno, había un vacío terapéutico, junto al desencanto con los tratamientos psicológicos al uso, se daba un rechazo creciente a los crudos tratamientos físico-psiquiátricos disponibles. Además el uso de fármacos favorecía el alineamiento de la psiquiatría con el resto de la Medicina (Shepherd, 1972). A esto hay que sumar la tendencia humana a consumir sustancias psicoactivas (Lader, 1983). El paciente fármaco-consciente busca en los medicamentos psiquiátricos, como en las drogas psicoactivas, propiedades tranquilizadoras, estimulantes, calmantes, reforzadoras de la resistencia, para afrontar las dificultades de la vida cotidiana y el malestar que generan. Inicialmente fueron popularmente conocidos como “píldoras de la felicidad”, los profesionales los llamaban “ataráxicos”, que producen imperturbabilidad. Estas condiciones fueron captadas por las industrias farmacéuticas, que lanzaron magníficas campañas de propaganda en favor de sus psicofármacos (Shepherd, 1972).
La máquina de ventas de medicamentos pronto logró su objetivo El éxito de la incorporación de la clorpromazina al mercado farmacéutico norteamericano fue tan enorme, que en el año 1955 la empresa SmithKline&French facturó 75 millones de $USA (Dieguez, 2005). Un estudio de mercado durante 1955 reveló que 3 de cada 10 prescripciones eran de tranquilizantes, y 1 de cada 2 en el estado de Nueva York (Committee on Public Health of the New York Academy of Medicine, 1957). Justificaba este hecho en la tremenda demanda social de medicamentos para regular la tensión nerviosa y la ansiedad de la vida diaria, y apuntaba que merecía estudiarse la razón por la que tanta gente necesita este tipo de soporte y alivio (Hoch, 1957). Un análisis de cómo se llegó a esta situación incriminaba a la literatura extravagante y distorsionada distribuida por los fabricantes de medicamentos entre la profesión médica, engañosa en dos aspectos. Primero, presentaba el medicamento de tal forma que conducía, incluso alentaba, a un uso indiscriminado del mismo. Por ejemplo, el prospecto de un tranquilizante incluía bajo el epígrafe indicaciones un listado en el que cabía casi cualquier problema, estado emocional o etapa de la vida; para cual profesión y circunstancia: En segundo lugar, la información proporcionada por los fabricantes a los médicos y farmacéuticos tenía poca, si alguna, mención a los efectos colaterales adversos y a las contraindicaciones del uso de fármacos tranquilizantes. En algunos casos se recomendaba el medicamento para uso en periodos relativamente cortos de terapia y en situaciones temporales en las que la presión emocional era un factor causal o una complicación y mencionaban que se estaban realizando investigaciones para determinar la seguridad y eficacia del medicamento a largo plazo. Este tipo de mensajes inducían una falsa seguridad a los profesionales. La prensa lega también contribuyó a diseminar una imagen prematura y errónea de fármacos milagrosos, que afectó al público general y a los profesionales a los que demandaban medicamentos, haciendo presa en el afán de buenas noticas mediante la divulgación parcial de historias optimistas e informes de investigación prematuros. (Committee on Public Health of the New York Academy of Medicine, 1957)
Los medicamentos tranquilizantes disponibles hasta el descubrimiento de la clorpromazina, como bromuro, barbitúricos, y otros, presentaban dificultades en su manejo, como excitación paradójica previa a la sedación, la dosis capaz de producir coma era muy próxima a la terapéutica, riesgo de precipitar confusión y psicosis toxicas y por ultimo elevado riesgo de dependencia, abuso y reacciones por retirada, problemas que no parecían presentarse con los nuevos medicamentos (Lehmann, 1993) (Lehmann, 1997), y al comprobarse las capacidades tranquilizantes de la clorpromazina, esta sustituyó rápidamente a sus antecesores, pero paralelamente surgirían críticas – ocasionales – que llamaban a estos fármacos “camisas de fuerza química, o lobotomizadores químicos” (Lehmann, 1997). Al parecer, el nuevo fármaco era capaz de controlar cualquier estado grave de excitación, que cursara con hipermotilidad, iniciativa anormal y tensión afectiva aumentada, pero era incapaz de modificar delirios y alucinaciones (Lehemann, 1954) (Freyhan, 1959).
En el año 1957, el American Journal of Psychiatry publicó un artículo en el que hablaba de un suceso espectacular (Brill, 1957). Informaba de una expansión del uso de tranquilizantes (clorpromazina principalmente) del orden del 250% en el año 1955-6, en los hospitales mentales del estado de New York. Observa también que en este mismo año se produjo el descenso en el número de pacientes ingresados en 500 sujetos, y otros tantos en el año 1956-7, frente a un incremento promedio anual de 2000 la década anterior; asimismo observa una reducción en el uso de las prácticas de aislamiento y sujeción mecánica de pacientes en estos mismo centros. Estos cambios afectaron fundamentalmente a sujetos esquizofrénicos y se dieron de forma abrupta, mientras que el descenso en la población de los hospitales mentales ocurrida durante los años de la 2º Guerra Mundial, afectó a todas las categorías diagnósticas de forma difusa. Luego en un salto lógico, saca la conclusión de que el descenso en la población de internados en hospitales mentales se debió al uso de antipsicóticos, y llega a esta conclusión por eliminación, no encuentra otra explicación. Contra esta argumentación tan poco sólida, se alzaron voces críticas (Kramer, 1958), ya que no se podía establecer relación causal, ni su dirección, entre los sucesos asociados, y que abogaban que para esclarecer si existía una relación causal entre los sucesos “descenso de población hospitalaria” y “consumo de medicamentos tranquilizantes” era necesario realizar al menos un análisis de cohortes comparando resultados entre expuestos y no expuestos. Insistía por ejemplo, en que el estado de NY se diferenciaba del resto de estados por su potente red de psiquiatría comunitaria. Un estudio posterior (Brill, 1962) prolongó los datos sobre las camas hospitalarias y el consumo de antipsicóticos en el estado de NY. Señalaba a los sujetos esquizofrénicos de entre 22-44 años, en los primero 4 años de enfermedad, como aquellos que más se beneficiaban del uso de medicamentos.
Fruto de las críticas metodológicas al análisis de los datos de NY, fue un estudio (Epstein, 1962) que analizaba las tasas de retención, inversa de las tasas de altas, en los hospitales mentales del estado de California, en función de que los sujetos hubiera sido tratados o no con fármacos ataráxicos y de si el hospital practicaba o no un uso intensivo de farmacoterapia. Estudiaron el conjunto de varones blancos de entre 24 y 44 años que ingresaron por primera vez en 1956 y en 1957. En 1957 se produjeron 740 ingresos de estas características, de los cuales 356 (48%) recibieron fármacos ataráxicos durante los 6 primeros meses de estancia hospitalaria, de estos últimos, al final del 6º mes, el 64% había sido dado de alta, frente al 71% de los que no habían recibido fármacos. En 1956, se produjeron 673 ingresos de las características definidas arriba, de ellos el 36% recibió fármacos ataráxicos, y de estos últimos a los 6 meses estaban de alta el 63% y el 74% a los 18 meses, frente al 67% a los 6 meses y el 88% a los 18 meses en el grupo que no había sido tratado con medicamentos. Cuando se compararon los 3 hospitales con mayor utilización de fármacos con los 3 hospitales con menor consumo de fármacos, no se hallaron diferencias entre ambos grupos para el total de la tasa de retención hospitalaria en 1956, y esta fue algo más alta en 1957 en el grupo de hospitales de uso alto de fármacos. El porcentaje de pacientes tratados con fármacos en el conjunto de hospitales de uso elevado de medicamentos fue del 49% en 1956 y del 63% en 1957; mientras que estas cifras para los hospitales de bajo uso de medicamentos fue del 26% en 1956 y del 34% en 1957. Las limitaciones al uso de fármacos fueron exclusivamente presupuestarias, teniendo dentro de cada hospital todos los pacientes la misma asignación para gasto en medicamentos. Cuando se compararon las tasas de retención globales del conjunto de hospitales en 1956 y 1957, con la de 1950, encontraron que esta última era claramente superior a las otras dos que prácticamente eran superponibles. Por lo expuesto podemos decir que la afirmación “el descubrimiento de los antipsicóticos vació los hospitales mentales” es cuando menos muy discutible.
¿Qué efectos observaron los primeros médicos que utilizaron estos medicamentos?.
Los primeros ensayos con clorpromazina y reserpina fueron no controlados y produjeron valoraciones muy positivas de los medicamentos. Los editoriales y artículos publicados tanto en revistas profesionales como dirigidas al público en general daban a entender que se había logrado la “aspirina psiquiátrica”, de modo que se podría calmar el dolor mental y emocional y eliminar la psicopatología, aunque pronto se reconoció que el entusiasmo debía refrenarse y que realmente no había llegado la era de la “penicilina psiquiátrica” (Azima, 1956). Pronto quedó claro, con los primeros ensayos controlados con placebo y diseño cruzado, que las indicaciones estrictas de estos medicamentos eran los estados de aumento de la excitación y la tensión (Elkes, 1954).
Los primeros estudios comparativos de fenotiazinas mostraron una clara superioridad de estas frente a fenobarbital. En un estudio (Casey, 1960) realizado en 35 centros de la Veterans Administration, implicando a 641 pacientes esquizofrénicos varones en su primer ingreso, con asignación al azar y seguimiento doble ciego, de 12 semanas de duración, comparando 5 ramas de tratamiento con fenotiazinas (clorpromazina, triflupromazina, mepazina, proclorperazina y perfenazina, entre si y contra fenobarbital. Los tratamientos se iniciaron a dosis equivalentes y se incrementaron de forma protocolizada para luego ser ajustadas con criterio clínico. Emplearon 2 escalas de medida y 24 criterios de cambio clínico. Las dosis/día media de clorpromazina fue 635mg y de perfenazina 50mg. Finalizaron el ensayo el 74% de los sujetos. Solo 21 sujetos (3%) abandonaron por reacciones adversas. Las 5 fenotiazinas se mostraron mejores que fenobarbital y todas fueron igualmente efectivas excepto mepazina que fue inferior al resto. Los criterios de cambio que más mejoraron fueron: resistencia, beligerancia, alteración del pensamiento, y gravedad de la enfermedad.
¿Solución a corto o largo plazo?
En el año 1961 se inició una prueba a gran escala (Cole, 1964), comparando los efectos de 3 fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina) frente a placebo con asignación al azar y diseño paralelo, realizada por el “United State Psychopharmacology Service Center Collaborative Study Group”, en el que participaron 463 sujetos esquizofrénicos agudos, de admisión reciente. Este estudio es citado en muchos textos como una de las pruebas claves de la efectividad de los antipsicóticos en la esquizofrenia (Shepherd, 1972) (Janicak, 2011). La dosis se ajustó de forma flexible con un criterio clínico que resulto en una dosis diaria media equivalente a 650mg de clorpromazina. La valoración global fue realizada por los médicos psiquiatras. Completaron las 6 semanas del estudio 344 sujetos (74%). La mayoría de los pacientes que abandonaron prematuramente el ensayo por falta de eficacia procedían del grupo placebo. Ninguno de los enfermos tratados con fenotiazinas empeoró, un 5% no mostraron cambio, el 20% mejoró mínimamente, y el 75% restante mejoró “mucho o muchísimo”. Los pacientes con placebo también mejoraron pero solo en el 40% pudieron considerarse esta mejoría como “mucha o muchísima”. Se obtuvieron muchos datos mediante el empleo de dos escalas de valoración específicas para pacientes internados, y del análisis factorial de los síntomas registrados extrajeron 21 factores que mejoraban significativamente más bajo la acción del medicamento que con placebo. Estos factores fueron: participación social, confusión, cuidado de sí mismo, síntomas hebefrénicos, agitación-tensión, conversación lenta, conversación incoherente, irritabilidad, indiferencia al medio ambiente, hostilidad, alucinaciones auditivas, ideas persecutorias, y desorientación. Los pacientes con placebo mejoraban en participación social, confusión, agitación-tensión e ideas persecutorias; mientras que empeoraban en algo en aspectos como irritabilidad y síntomas hebefrénicos. La conclusión es que las fenotiazinas son superiores a placebo en las 6 primeras semanas de tratamiento en pacientes con esquizofrenia de inicio reciente en su primer episodio de hospitalización. Cabe comentar que los autores ya dicen en la introducción que “Cuando se inició este estudio en abril de 1961, había poca duda de que clorpromazina era más efectiva que placebo en el tratamiento de sujetos con esquizofrenia crónica hospitalizados” y agraden su colaboración a varios laboratorios farmacéuticos (Cole, 1964).
En el proyecto había una segunda parte (Schooler, 1967) centrada en el ajuste en la comunidad de los sujetos dados de alta en el ensayo anterior. De los 344 sujetos que no acabaron prematuramente el ensayo, 299 (87%) fueron dados de alta, de estos 176 (59%) no precisaron rehospitalización en el año siguiente, y de los 123 que fueron rehospitalizados, 78 volvieron a ser dados de alta; de modo que al año de estudio estaban ubicados en la comunidad 254 sujetos (85% de los dados inicialmente de alta). El 68% de estos sujetos presentaban psicopatología mínima o ausente. Solo 11% mostraba un ajuste social equiparable al de la población general, pero la gran mayoría (68%) habían vuelto a su mejor nivel funcional antes de la hospitalización, y el 57% eran considerados personas activas o moderadamente activas (el resto poco activas o inactivas). Entre los asalariados reales o potenciales, aunque el 12% no habían llegado a estar empleado en ningún momento del año, el 58% estaban empleados al final del periodo de seguimiento; el 68% presentaban trabajos conforme a su nivel de formación y el 54% eran económicamente autosuficientes. El 64% de las amas de casa se estaban desempeñando adecuadamente en este papel. Cuando se trató de determinar la influencia de diversos factores personales, premórbidos y del tratamiento sobre el ajuste social, hubo una sorpresa. Los pacientes tratados con placebo en el ensayo tuvieron menor probabilidad de rehospitalización que aquellos que recibieron cualquiera de las tres fenotiazinas. Entre los sujetos que recibieron fármaco activo en el ensayo, hubo una relación positiva entre mejoría al final de la 6º semana de tratamiento y la ausencia de psicopatología al año del alta. Los pacientes que recibieron fenotiazinas y/o psicoterapia después del alta tuvieron menos probabilidad de ser rehospitalizados. La psicoterapia se relacionó con mayor nivel de interacción social, con tener trabajo y que este fuera conforme a la preparación del sujeto, pero curiosamente peor rendimiento en el papel de ama de casa. La terapia con fenotiazinas tras el alta mostró una interesante relación con la regularidad laboral de los asalariados. Entre aquellos que no recibieron fenotiazinas en ningún momento y aquellos que las utilizaron de forma continuada, el 80% asistieron con regularidad a su trabajo; sin embargo entre aquellos que tomaron fármacos solo en algún momento, solo el 56% asistió con regularidad a su trabajo. Una explicación posible a esto proporcionada por los psiquiatras fue que los sujetos que no recibieron fármacos tampoco los necesitaban, los que recibieron medicamentos continuamente los necesitaban y los tenían; pero los sujetos que no recibieron fármacos todo el tiempo, los necesitaban pero no los tenían. Esta explicación parece simplista, ya que lo sujetos fueron a los grupos de fármacos o de placebos de forma aleatoria. Otra explicación posible podría incluir altas discriminadas, por término medio, los pacientes con placebo permanecieron hospitalizados durante 6 semanas más que los sujetos con fármacos. Además los sujetos con placebo o con clorpromazina tuvieron mayor probabilidad de ser hijos de padres con enfermedad mental. Dado que el tener padres con enfermedad mental aumenta la probabilidad de rehospitalización, esta circunstancia operaría contra el efecto del placebo. Los autores tampoco encontraron una relación con la duración del alta y la probabilidad de rehospitalización. Consideraron que los sujetos tratados inicialmente con placebo, al desvelarse el ciego debieron recibir un tipo especial de cuidados al ser considerados en desventaja con el resto, pero no se logra identificar en que consistió este cuidado diferencial. Otra posible explicación es que el tratamiento inicial con fármacos haga a quien los recibe más propensos a la reagudización de la psicosis si la administración de estos se interrumpe.
En conjunto, estos dos estudios parecen indicar que los fármacos pueden acelerar el control de síntomas evidentes a otros, pero una proporción considerable de sujetos mejora sin fármacos y este grupo logra un mejor ajuste social tras alta; además una vez iniciado, la interrupción del tratamiento farmacológico puede aportar desventajas.
Un estudio (Bockoven, 1975) que comparó retrospectivamente dos cohortes compuestas por 100 sujetos cada una elegidos al azar seguidas durante 5 años. Una de sujetos internados en un hospital mental orientado a la comunidad en 1947, la otra de sujetos admitidos en un centro de salud mental comunitario en 1967. El análisis de ambas cohortes no muestra diferencias entre ellas, salvo que la primera corresponde a la era pre-clorpromazina, mientras que la segunda cae de lleno a la era de la clorpromazina. Los resultados indican que los programas de ambos centros tuvieron éxito en mantener a pacientes con historia de enfermedad mental de larga duración en la comunidad. Sin embargo, en la cohorte de 1967 hubo tendencia a presentar más pacientes con recaídas y mayor número de recaídas por paciente. Esto sugiere que estos fármacos pueden no ser indispensables y que de hecho su empleo pudiera prolongar la dependencia social de quienes los reciben.
En otro estudio (Rappaport, 1978), 80 sujetos esquizofrénicos, entre 16 y 40 años, referidos para hospitalización por el servicio comunitario de salud mental, la gran mayoría con una o ninguna hospitalización previa, fueron aleatorizados a recibir de forma doble ciega, placebo o clorpromazina (hasta 900mg/día). En el momento del alta los pacientes con clorpromazina se mostraron significativamente mejor que los sujetos con placebo (p<0,05). Los pacientes fueron seguidos durante tres años tras el alta. Tras el alta el tratamiento no fue controlado por el equipo investigador, de modo que en el análisis de los resultados finales se agruparon a los sujetos en 4 categorías, en función de la asignación ciego a placebo o clorpromazina durante la hospitalización y en función de que tomaran o no fármacos antipsicóticos durante el seguimiento; hubo 24 sujetos en grupo pla-off (tomaron placebo en hospital, y continuaron sin tomar fármacos tras el alta), 17 en el grupo pla-on (tomaron placebo en la hospitalización pero recibieron fármacos durante el periodo de seguimiento), 22 sujetos en cpz-on (se asignaron a clorpromazina durante la hospitalización y continuaron con antipsicóticos durante el seguimiento) y 17 sujetos en cpz-off (tomaron fármacos durante la hospitalización pero los abandonaron tras el alta). En la vista a los 3 años, se encontró que 36 estaban tomado antipsicóticos y lo habían hecho de forma regular al menos en 2/3 del tiempo de seguimiento; y que 41 no estaba tomado fármacos antipsicóticos ni lo habían hecho al menos durante 2/3 del tiempo de seguimiento. El grupo pla-off mostró en este momento una mejoría significativamente superior a la de los otros 3 grupos (p<0,001), no hubo diferencias entre pla-on y cpz-on. Requirieron rehospitalización durante el seguimiento el 8% de los sujetos del grupo pla-off, frente al 73% del grupo cpz-on, el 53% del grupo pla-on y el 47% del cpz-off. El grupo tratado sin fármacos presentó un comportamiento sorprendentemente mejor. Un ensayo especialmente significativo comparó cinco formas de tratamiento: terapia del medio (mileu therapy) sola o asociada a psicoterapia psicoanalítica, a fármacos antipsicóticos, a psicoterapia más fármacos, o asociada a terapia electroconvulsiva (May, 1981). Los pacientes, asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento, fueron seguidos de 2 a 5 años. El grupo tratado con fármacos además de terapia de medio condujo a mejores resultados durante la hospitalización inicial, sin embargo durante el seguimiento las diferencias de resultados en función del tratamiento inicial, aunque en algunos casos fueron estadísticamente significativas, no se consideraron que lo fueran ni clínica ni socialmente. Aunque la terapia del medio sola mostró peores resultados iniciales que asociada a otras terapias, los sujetos que mejoraron en este grupo presentaron mejor funcionamiento que los que mejoraron en otros grupos. Los estudios anteriores muestran una superioridad de los antipsicóticos frente a placebo en el tratamiento a corto plazo de episodios agudos de esquizofrenia. Resultados que han sido posteriormente confirmados por diversos meta-ánálisis recientes (Koch, 2014) (Adams, 2014) (Matar, 2013) (Leucht, 2013). Pero las consecuencias a largo plazo son otra cuestión (Bola, 2011), y los datos presentados muestran un posible efecto antiterapéutico. Hay más estudios que apoyan la conveniencia de ensayar en primera instancia tratamientos psicosociales (que es distinto de no tratar) combinados en caso necesario con un uso parco de psicofármacos ante un episodio psicótico (Carpenter, 1977) (Lehtinen, 2000) (Bola, 2003). Se ha visto que la duración de la psicosis no tratada afecta negativamente a la respuesta a los medicamentos antipsicóticos (Perkins, 2005). Así que se han levantado voces que, olvidando que ausencia de medicamento no significa ausencia de tratamiento, preconizan el uso inicial y temprano de fármacos (Wyatt, 1991), y acusan de dañar irreversiblemente a los sujetos con esquizofrenia cuando se retrasa en inicio del tratamiento (Kirch, 1992). Para comprobar si este era el caso se realizó un meta-análisis (Bola, 2006), incluyó estudios con asignación aleatoria y también estudios con diseño cuasi-experimental, mayoritariamente en sujetos en su primer o segundo episodio del espectro esquizofrénico, con al menos un grupo de sujetos no medicados y con resultados al menos al cabo de 1 año, o más. Se excluyeron estudios con sujetos que habían padecido múltiples episodios, o no tenían grupos de comparación, o si eran estudios donde a un grupo previamente tratados con un fármaco este se le retiraba. Con estos criterios se encontraron 6 estudios que incluyeron a 623 sujetos (algunos descritos antes en este texto). Los grupos inicialmente no medicados mostraron una pequeña pero no significativa ventaja a largo plazo. Cuando se analizaron solo los estudios aleatorizados, tampoco emergió evidencia de daño a largo plazo relacionado con el retraso en el uso de fármacos antipsicóticos en el grupo no medicado inicialmente. Cuando un grupo de sujetos con psicosis, en su primer episodio, consecutivamente remitidos a los servicios psiquiátricos de un área, se compararon en función de su procedencia de una zona de detección precoz de psicosis o de otra zona sin detección precoz, se encontraron diferencias en la sintomatología medida con la escala PANSS (Melle, 2004). Pero no hubo diferencias entre ambos grupos en el funcionamiento social o la calidad de vida, atribuibles a la demora en el tratamiento antipsicótico (Melle, 2005). No todos los pacientes con esquizofrenia aguda requieren inexcusablemente tratamiento farmacológico. Existen alternativas y no medicar no necesariamente conlleva peor pronóstico. ¿Tratamiento de por vida? La mayoría de los psiquiatras dicen que el tratamiento farmacológico debe continuar de manera indefinida, Esto es lo que recomiendan las guías clínicas (Barnes, 2011) (Buchanan, 2010) (Moore, 2007). La razón que argumentan es que con la interrupción hay un alto riesgo de reagudización. Un reciente meta-análisis (Leucht, 2012) avala la capacidad de los antipsicóticos para prevenir las reagudizaciones en la esquizofrenia. Incluyó 65 ensayos clínicos, que incluían 6493 sujetos, en ellos se comparaba, después de un periodo de estabilidad, un grupo en el que se continuaba el tratamiento antipsicótico con otro grupo al que este se sustituía por placebo. Las tasas de recaídas al año fueron del 27% en el grupo con fármaco, frente al 69% en el grupo placebo, NNT: 3(2-3); las rehospitalizaciones fueron 10% con fármaco y 26% con placebo, NNT: 5(4-9). Sin embargo, los grupos con fármaco presentaron más efectos adversos que los grupos placebo, a pesar de que muchas veces solo se informaba de efectos adversos que padecieran al menos el 5-10% de los sujetos, además las discinesias fueron más frecuentemente notificadas en el grupo placebo y se sabe que realmente son un efecto adverso por retirada del tratamiento previo. En 44 ensayos la retirada del antipsicótico recibido durante el periodo de estabilización se retiró bruscamente, y en 11 se decía que la retirada fue gradual, en 28 días de promedio. La duración media de los ensayos fue de 26 semanas, la mayoría de 6 meses y muy escasamente se prolongaban durante 1 año, solo 1 alcanzó los 2 años, y cuando realizó una meta-regresión para investigar cómo podría influir la duración del ensayo sobre el tamaño del efecto, encontró una correlación negativa y estadísticamente significativa entre ambas variables. Es decir con el transcurso del tiempo, la diferencia entre placebo y antipsicótico en la frecuencia de reagudizaciones, disminuye, hasta hacerse nula al sobrepasar los 2 años de seguimiento (Leucht, 2012). Otro problema está relacionado con la retirada del tratamiento previo. En los grupos placebo hubo una mayor incidencia de discinesia tardía, esto claramente indica la presencia en este grupo de síntomas por la retirada del tratamiento previo. En la mayoría de los casos se hizo de manera brusca y cuando fue gradual, según los autores del meta-análisis (Leucht, 2012), realmente también debería considerarse demasiado rápida (Viguera, 1997). La retirada de psicofármacos es siempre un problema, especialmente cuanto más prolongado ha sido su empleo continuo. En algunos pacientes, tras 4-6 semanas de la retirada de antipsicóticos utilizados crónicamente, aparece un cuadro de empeoramiento de los síntomas positivos, con agitación y akatisia, acompañado de manifestaciones vegetativas, y generalmente precedido por discinesias (Gardos, 1976). Se ha propuesto un mecanismo común para las discinesias y la psicosis por retirada, un hipersensibilización dopaminérgica secundaria a la denervación sostenida por el uso crónico de antipsicóticos, aunque también pueden contribuir otros mecanismos como un rebote colinérgico asociados a la retirada (Chouinard, 1980). Teniendo en cuenta estas consideraciones, los ensayos en los que a un grupo se le retira un tratamiento previo, mientras que el grupo de comparación lo mantiene, más que probar la utilidad del mantenimiento en la prevención de recaídas, muestra el aumento del riesgo por la retirada, es decir, no un efecto terapéutico, sino un efecto tóxico.(Moncrieff, 2006b). Conclusión, el uso continuado de antipsicóticos previene recaídas a medio plazo, en parte evitando síndromes de retirada. ¿Y a largo plazo, reducen la psicosis?. Un estudio (Wunderink, 2013) más reciente hizo un seguimiento de sujetos esquizofrénicos durante 7 años, un periodo de tiempo más prolongado de lo usual, que realmente fue una prolongación de un estudio inicial (Wunderink, 2007). En este, sujetos de 18-45 años en primer episodio psicótico fueron invitados a participar en un estudio de 2 años. Se trataba de determinar cómo influía la retirada (gradual) temprana de tratamiento antipsicótico, en comparación con la estrategia convencional de mantenimiento, sobre el riesgo de recaída y ajuste socio-laboral. Se reclutaron 131 sujetos, que después de 6 meses de remisión de síntomas fueron asignados de forma aleatoria abierta a una de las estrategias a comparar y seguidos durante 18 meses más. Al final de este tiempo, que completaron 128 sujetos, el porcentaje de recaídas fue del 43% en el grupo de retirada, vs 21% en el grupo de mantenimiento (p=0,01). No hubo diferencias entre los grupos en relación con los resultados funcionales. Todos los sujetos que completaron estos 18 meses, fueron invitados a continuar el seguimiento hasta 7 años más (Wunderink, 2013). Durante este seguimiento, el tratamiento lo estableció el equipo clínico, no los investigadores. La principal variable resultado fue la tasa de recuperación definida con criterios sintomáticos y funcionales, en función de la estrategia seguida en el estudio inicial. A los 7 años de seguimiento, se recuperaron 103 sujetos, 51 del grupo con mantenimiento de dosis y 52 con reducción-retirada de dosis; los sujetos perdidos no mostraron diferencias con los recuperados en las variables comparadas. El porcentaje de recuperación en ese momento fue del 40,4% en el grupo de reducción de dosis tras la mejoría, frente a solo el 17,6% en el grupo con mantenimiento de la dosis de antipsicóticos (p=0,01). La mayor tasa de recuperación en el grupo de reducción-retirada del tratamiento farmacológico se debe a un mejor estado funcional, mientras que el estado sintomático fue similar en ambos grupos, tampoco hubo diferencias en la tasa de reagudizaciones. Sin embargo, considerando el curso temporal de las mismas, se observó que la tasa de recaída inicial resultaba superior (doble) en el grupo de pacientes bajo esquema de reducción-retirada de antipsicóticos que la del grupo con mantenimiento de dosis, pero las curvas de supervivencia de ambos grupos se aproximaban con el tiempo hasta cruzarse a los 3 años de seguimiento. A partir de ese momento, las tasas de recaídas dejaban de diferir significativamente (P = .96), de hecho eran menores en el grupo de reducción-retirada de tratamiento. En general, 67 sujetos (65.0%) tuvieron como mínimo una recaída en los 7 años de seguimiento. 32 de ellas acontecieron en el grupo bajo el esquema reducción-retirada (61.5% del total de este grupo) y 35 en el grupo con mantenimiento de dosis (68.8% del total de este grupo). Hubieron 36 pacientes que no sufrieron ninguna recaída (34.9%), 20 estaban en el grupo de reducción-interrupción de dosis (38.5% del grupo) y 16 en el grupo con mantenimiento (31.4% del grupo). Un estudio de seguimiento a largo plazo, 20 años, pretende responder a las siguientes preguntas: (Harrow, 2014) 1) ¿con qué frecuencia experimentan psicosis a lo largo de un periodo de 20 años los pacientes con esquizofrenia mantenidos con antipsicóticos?; 2) para aquellos que experimenten psicosis mientras toman antipsicóticos ¿cómo de graves son los síntomas?; 3) ¿es en estos casos menos grave que la que padecen los sujetos sin mantenimiento con antipsicóticos?; y 4) ¿cómo de efectivo es el mantenimiento con antipsicóticos en sujetos con trastornos del humor que estaban psicóticos en la fase aguda?. Para ello una cohorte de 139 sujetos (70 con esquizofrenia de > 6 meses de evolución; y 69 sujetos trastornos psicóticos del humor) fue evaluada prospectivamente durante una hospitalización por agudización al inicio de su enfermedad, y reevaluados a los 2, 4´5, 7´5, 10, 15 y 20 años. Los sujetos procedían de sucesivas admisiones en dos hospitales de Chicago. Las evaluaciones se realizaron con “el registro para trastornos afectivos y esquizofrenia” (SADS) y una entrevista para valorar el funcionamiento. Los entrevistadores no conocían el diagnóstico, ni de los resultados de evaluaciones previas, ni de que la finalidad del estudio era evaluar la eficacia de los fármacos antipsicóticos. La fiabilidad inter-evaluadores fue satisfactoria. En los momentos de las evaluaciones entre 62-67% de los sujetos del grupo esquizofrenia recibieron antipsicóticos solos o asociados a otros psicofármacos, de 3 a 14% recibían otros fármacos psicoactivos pero no antipsicóticos, y del 23 al 31% no estaban recibiendo psicofármacos. Las dosis antipsicótica mediana a los 10 y 15 años fueron respectivamente equivalentes a 575mg y 500mg de clorpromazina. Entre los sujetos con trastornos del humor, a los 20 años, el 28% recibían antipsicóticos y el 37% recibían otros medicamentos pero no antipsicóticos. Veinticinco sujetos con esquizofrenia recibieron antipsicóticos en todos los momentos de evaluación (grupo 1); 24 recibieron antipsicóticos en algunos, pero no todos los momentos de seguimiento (grupo 2) y 15 no recibieron antipsicóticos en ninguna de las evaluaciones de seguimiento (grupo 3). De 6 sujetos seguidos durante 20 años, se disponía de menos de 4 evaluaciones de seguimiento en las que pudieran obtenerse datos definitivos sobre el padecimiento de psicosis, por lo que no se emplearon en la comparación entre grupos 1 y 3. La proporción de sujetos con actividad psicótica en cada evaluación, vario entre 56-78% en el grupo con esquizofrenia medicados, significativamente mayor al 17-27% en el grupo no medicado. Entre los sujetos del grupo 1 fue de 68-86% frente a 7-60% en el grupo 3. La proporción de sujetos con síntomas psicóticos causantes de alteraciones de moderada a grave de su vida social y capacidad instrumental varió entre 35-73% en los sujetos del grupo 1 y entre 0-30% en los sujetos del grupo 3. Las diferencias entre los grupos medicados y no medicados fueron siempre estadísticamente significativas a partir de la evaluación a los 4´5 años. La proporción de sujetos con síntomas psicóticos en al menos 4 evaluaciones fue del 72%, 46% y 7% entre los sujetos de los grupos 1, 2, y 3 respectivamente En el conjunto global de sujetos con esquizofrenia estudiados, solo 12 sujetos estuvieron libres de psicosis en todas las evaluaciones de seguimiento; 7 de ellos pertenecían al grupo 3; y 2 de estos estuvieron en recuperación completa en todas las evaluaciones. Se definió recuperación completa como la ausencia de síntomas positivos y negativos, de rehospitalización, la existencia de algunos contactos sociales, y trabajo durante al menos la mitad del tiempo, a lo largo del año de evaluación. Los otros 5 sujetos libres de síntomas psicóticos durante todo el seguimiento pertenecieron al grupo 2. Ningún sujeto del grupo 1 permaneció libre de síntomas psicóticos en todas las evaluaciones de seguimiento. Sin embargo, la mitad de los sujetos del grupo 1 estuvieron libres de síntomas psicóticos en al menos una de las evaluaciones de seguimiento, incluyendo a 6 sujetos que permanecieron libres de síntomas en la evaluación a los 2 años. Solo 12% de los sujetos control (psicosis afectiva) presentaron actividad psicótica en > 3 evaluaciones de seguimiento. Por otra parte dentro del grupo control, la proporción de sujetos tratados con antipsicóticos que mostraron actividad psicótica fue significativamente mayor que la encontrada en los no tratados con antipsicóticos, en las evaluaciones de seguimiento a los 7’5.y 10 años. Los resultados sugieren que al menos un grupo de personas con diagnóstico de esquizofrenia pueden ser mantenidas a largo plazo sin el uso continuado de medicamentos antipsicóticos. La comparación entre sujetos con esquizofrenia medicada de forma continua y los mantenidos sin el concurso de fármacos, muestra un resultado más favorable para estos últimos. Una posible explicación podría ser que el grupo tratado sin fármacos hubiera estado compuesto por sujetos con una enfermedad más leve, pero parece poco probable que esto explique un hallazgo de tal magnitud en sentido contrario al esperado. La gravedad de los síntomas psicóticos señala un peor estado de los sujetos con esquizofrenia tratados, de los cuales 20 de 25 debieron ser hospitalizados al menos en dos ocasiones durante el seguimiento. Los pacientes continuamente mantenidos con antipsicóticos no mostraron reducción en la gravedad de los síntomas en la evaluación a los 20 años respecto de la evaluación a los 2 años. Ninguno de los sujetos con espectro de la esquizofrenia que utilizaron fármacos de manera continua estuvo libre de psicosis durante el periodo completo de seguimiento. Cuando se compararon los sujetos con mal pronóstico, los tratados continuamente con antipsicótico mostraron más tiempo en psicosis que los que no lo hicieron. Esta asociación con uso continuo de fármacos antipsicóticos con peor recuperación se apreció también en el colectivo control con psicosis afectiva.
Los resultados obtenidos son compatibles con la hipótesis dopaminérgica como mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos, que explica sus efectos a corto plazo. Un efecto que más que específicamente antipsicótico sería causar un estado de desinterés e indiferencia emocional, beneficiosa en el episodio agudo, pero deletéreo para la recuperación personal, social e instrumental del sujeto (Moncrieff, 2009a). Por tanto el cese temprano de esta medicación podría mejorar el pronóstico a largo plazo de estas personas. La inversión de efecto de beneficioso a lesivo se aprecia tras el uso continuado > 2 años. Lo que es compatible con lo encontrado en otros estudios (Leucht, 2012) (Wunderink, 2013).
¿Pero podrían prevenir el 1º episodio?
La esquizofrenia normalmente es precedida por un periodo prodrómico de entre 1 a 3 años, que se caracteriza por un conjunto de conductas y síntomas psicológicos inespecíficos, deterioro funcional y breves manifestaciones psicóticas atenuadas e intermitentes. Aproximadamente entre 22-40% de las personas con estas características desarrollan un episodio psicótico franco en el plazo de 12 meses, por lo que se dice que están en ultra-elevado riesgo de transición a psicosis. Dado el carácter devastador de la esquizofrenia, y que esta es la causa mayoritaria de episodios psicóticos, cualquier intervención que previniera o retrasara esta transición sería de gran utilidad (Mc Glashan, 1996). La administración de medicamentos antipsicóticos durante los pródromos podría retrasar la transición a psicosis.
Una revisión reciente (Stafford, 2013) concluyó que las terapias farmacológicas no han mostrado efecto en las prevención del inicio de psicosis, aunque sí lo han hecho algunas terapias psicológicas complejas. Incluyó los estudios aleatorizados que evaluaran el efecto de cualquier intervención en personas con síntomas prodrómicos pero sin episodios previos, para prevenir la transición a psicosis. De los 11 estudios que incluyó, en 5 intervenía un fármaco antipsicótico. En todos se detectó un elevado riesgo de sesgos, además no se pudo evaluar el sesgo de publicación dado su pequeño número, pero uno o dos ensayos pequeños no publicados podrían ser suficientes para cambiar la visión de beneficios y daños de estas intervenciones. En dos ensayos, la asociación terapia cognitivo-conductual más risperidona redujo significativamente el riesgo de transición a los 6 meses respecto la terapia de apoyo, pero esta diferencia no fue significativa a los 12 meses; en estos dos ensayos es imposible establecer una relación de causal entre risperidona y la reducción de la transición, al no poder separarse el efecto de la terapia cognitiva-conductual del de risperidona (Phillips, 2009) (Mc Gorry, 2002). Los otros tres estudios si se pueden considerar evaluaciones del efecto del fármaco. Un ensayo compara risperidona frente a placebo, ambas ramas con terapia cognitiva-conductual, no encontró ninguna diferencia en la frecuencia de transición a psicosis, sintomatología o perdidas de sujetos ni a los 6 ni a los 12 meses (Phillips, 2009). Otro estudió olanzapina frente a placebo, tampoco se encontraron diferencias ni a 6 ni a 12 meses, pero los sujetos con olanzapina experimentaron aumentos importantes y continuos de peso, además a los 24 meses menos del 50% de los participantes continuaban en el estudio (Mc Glashan, 2003). En un estudio con amisulprida no hubo diferencia de efectos sobre los síntomas totales de psicosis a los 6 meses y no se informó sobre la frecuencia de transiciones (Ruhrmann, 2007).
¿Son medicamentos tolerados y seguros?
Si los datos relacionados la eficacia de los antipsicóticos no son muy alentadores, los relativos a su seguridad no parecen mejores. Los ensayos clínicos sobre farmacoterapia psiquiátrica suelen informar de manera deficiente sobre los efectos adversos. Es una práctica muy frecuente informar solo de aquellos que aparecen con frecuencia ≥5%, e incluso solo ≥10%, de modo que efectos no muy frecuentes pero muy graves pueden pasar desapercibidos. Incluso hay dudas de que se informe siempre, como es preceptivo, sobre la frecuencia del resultado “muerte”, el peor de los posibles. El resultado, “perdidas debido a acontecimientos adversos” podría ser una buena medida de la tolerabilidad global, pero es una práctica generalizada mezclar efectos adversos y falta de respuesta como exacerbación de la psicosis, con lo que se convierte en un indicador mixto de tolerabilidad-eficacia (Papanikolaou, 2004).
La proporción de pacientes tratados con antipsicóticos que sufren efectos adversos ocasionados por los mismos es importante. En el plazo de un año, la frecuencia de sujetos esquizofrénicos tratados con antipsicóticos que desarrollan pseudoparkinsonismo es 37-44%, akatisia 26-35%; discinesia tardía 1,1-4,5% (Miller, 2008). Entre pacientes crónicos, la proporción de discinesia tardía fue del 14% (Blasco, 1995). Los efectos adversos anticolinérgicos también son muy frecuentes, en ensayos clínicos la frecuencia de visión borrosa varió entre 10-20%, proporciones similares sufren estreñimiento, la sequedad de boca se produce entre 5-33%; dificultades urinarias se presentan en torno al 10% de sujetos, hipersalivación y babeo se produce en 4-42% de sujetos (Ozbilem, 2009). La actividad anticolinérgica también interfiere significativa y sustancialmente con las capacidades cognitivas y su rehabilitación (Vinogradov, 2009). Entre pacientes hospitalizados tratados con antipsicóticos, la prevalencia de obesidad fue del 33%, 48% para sobrepeso, 68% presentaban dislipemia, 64% hipercolesterolemia y 30% hipertrigliceridemia. Un aumento de peso clínicamente significativo (>7%) se produjo en el 5-35% de sujetos tras 28 semanas de uso de antipsicóticos (Newcomer, 2006), y esta proporción parece ser superior en sujetos que están en su primer episodio de psicosis (Correll, 2011). Se detecta hiperprolactinemia hasta el 42% de los varones y 75% de las mujeres tratadas con antipsicóticos, cuyos signos clínicos incluyen ginecomastia, galactorrea, irregularidades menstruales, infertilidad, disfunción sexual, acné e hirsutismo femenino, además a largo plazo puede causar osteoporosis y aumento de fracturas y posiblemente de cáncer de mama (Carvalho, 2011). La enuresis nocturna se produce en 6-20% de sujetos que reciben antipsicóticos de amplio uso (Harrison-Worlrych, 2011). Pueden aparecer convulsiones en el 2,7% de sujetos con clozapina dosis de 300-600mg/día, con más frecuencia a dosis mayores, y en un 0,8% puede causar agranulocitosis. Somnolencia en el 39% de sujetos con olanzapina, pero con mucha más frecuencia aún con otros antipsicóticos (Collaborative working group on clinical trial evaluations, 1998). Muchos antipsicóticos prolongan el intervalo QTc, un marcador del riesgo de muerte súbita, de forma dosis dependiente, y se ha encontrado esta anomalía en 8% de sujetos con monoterapia antipsicótica, en politerapia este porcentaje es mayor (Reilly, 2000). El tromboembolismo pulmonar también se ha asociado con el uso de antipsicóticos (Kamijo, 2003).
Los antipsicóticos están implicados en aproximadamente 12 situaciones adversas de emergencia por cada 10000 prescripciones ambulatorias a adultos (Hampton, 2014). Las intoxicaciones agudas con los nuevos antipsicóticos, que se manifiestan principalmente por efectos sobre el sistema nervioso central y sedación, parasen suponer mayor riesgo vital o de causar discapacidad permanente, que las intoxicaciones por antipsicóticos clásicos de manifestaciones neuromusculares más llamativas (Ciranni, 2009). Los médicos tienden a subestimar, respeto a la percepción que tienen los usuarios, la frecuencia y gravedad de efectos adversos de los antipsicóticos prácticamente en todas las áreas: efectos adversos psíquicos, neurológicos, autonómicos, y otros (Lindström, 2001).
Se ha observado (Kredentser, 2014) un exceso de mortalidad entre personas con esquizofrenia con respecto a las que carecen de este diagnóstico. En un periodo de 10 años (1999 a 2008) la mortalidad fue del 20,00%, y del 9,37% respectivamente. La diferencia se mantuvo en todos los subgrupos de edad, atenuándose a medida que aumentaba la edad, anulándose para nonagenarios y más ancianos. La diferencia también se mantuvo para todos los tipos de causa de muerte, excepto para cáncer. La mortalidad por cáncer de pulmón sí que fue mayor entre esquizofrénicos para todas las edades, pero no pasa lo mismo al considerar todas las muertes por cáncer en conjunto, en donde solo es mayor en el grupo de edad entre 40-59 años. El exceso de mortalidad por grupos de edad se mantuvo después de ajustar por sexo, región geográfica y factores socioeconómicos. Este exceso se ha atribuido a diversas causas, como el propio trastorno mental, a las dificultades de autocuidado, sedentarismo, tabaquismo, abuso de sustancias y a otros problemas como los efectos adversos de los antipsicóticos. El desfase de mortalidad en la esquizofrenia respeto a la población general está aumentando con el tiempo (Saha, 2007). En un estudio (Joukamaa, 2006) de seguimiento prospectivo de 11 años, se estimó un incremento similar del riesgo de muerte en la esquizofrenia respecto al de personas sin esquizofrenia, además encontró un aumento gradual de riesgo de mortalidad con el número de antipsicóticos utilizados simultáneamente en el momento basal. Este aumento se mantuvo después de ajustar por edad, género, enfermedades somáticas, presión arterial, colesterol, índice de masa corporal, ejercicio, uso de tabaco, de alcohol y nivel de educación.
Algunos (Tiihonen, 2009) han encontrado un aumento de la esperanza de vida de pacientes esquizofrénicos a los 20 años entre 1996 y 2006, de 32,5 años a 37,4 años respectivamente, por el contrario la esperanza de vida a los 40 años se redujo en este mismo periodo de 18,5 años a 17,0 años. El riesgo de muerte fue menor para los que utilizaban antipsicóticos hasta su deceso, respeto de los que no los estaban recibiendo en ese momento. También encontró que el riesgo de muerte fue significativamente menor en los sujetos con uso continuado de antipsicóticos que en aquellos que nunca los tomaron extrahospitalariamente durante el seguimiento. Entre los pacientes que tomaron los antipsicóticos al menos durante algún tiempo extrahospitalariamente, se encontró una relación inversa entre riesgo de mortalidad y duración del uso acumulado de antipsicóticos. No obstante y de forma paradójica se encontró que la tasa de mortalidad fue especialmente baja para los que la duración acumulada del uso de antipsicóticos fue inferior a 6 meses. Entre los posibles sesgos figuran, que no se contabilizaron las muertes intrahospitalarias. A los pacientes con la salud muy debilitada se les reduce e interrumpe el tratamiento antipsicótico (Uchida, 2009). Los incumplidores pueden presentar peor salud general por otros factores distintos de la falta de adherencia a la medicación, ya que esta se ha asociado con estilos de vida inconvenientes y factores de aislamiento y riesgo psicosocial (Aggarwal, 2010). Las dificultades de afrontamiento y negativa a reconocer un problema de salud también se asocian a menor adherencia en la esquizofrenia pero, curiosamente, una mejor adherencia no se asociaba con menos psicopatología (Aldebot, 2009). No parece que los neurolépticos, por si mismos, hayan contribuido a aumentar el nivel de salud, la calidad o la esperanza de vida de las personas con esquizofrenia.
Lobotomizadores químicos. ¿Sólo es una metáfora?.
La neuropatología de la esquizofrenia permanece oscura. Varios análisis han identificado y confirmado diversas anomalías que incluyen agrandamiento ventricular y disminución del volumen cortical, entre otros, que parecen darse en todos los tipos de esquizofrenia mas que en un tipo particular, y se encuentran presentes ya desde el 1º episodio en sujetos no medicados aún, y que progresan con el tiempo (Harrison, 1999). Pero no queda claro si estas anomalías son la causa o la consecuencia del trastorno, o si son inducidas por el tratamiento (Arango, 2008).
La hipótesis de que los fármacos antipsicóticos pudieran ser la causa de la pérdida de volumen cerebral en la esquizofrenia se ha visto reforzada por un estudio de seguimiento longitudinal prospectivo mediante imágenes de resonancia magnética, de una cohorte de 211 sujetos con primer episodio de esquizofrenia, durante un periodo de hasta 14 años, media 7’2 años, durante los que se realizaron entre 2 y 5 exploraciones de imagen cerebral. Se trató de determinar la contribución de 4 potenciales predictores de la pérdida de volumen cerebral: duración y gravedad de la enfermedad, tratamiento antipsicótico y abuso de sustancias. La intensidad del tratamiento antipsicótico se asoció con reducciones generalizadas y específicas de tejido cerebral después de controlar el efecto de los otros 3 predictores. Más tratamiento antipsicótico se asoció con menor volumen de materia gris. La gravedad de la enfermedad tuvo solo un efecto modesto sobre la reducción de tejido cerebral y el abuso de sustancias no presento una asociación significativa después de controlar los otros predictores. Los autores concluyen que considerando sus hallazgos junto con los resultados de experimentación animal, los antipsicóticos tiene una influencia sutil pero mesurable sobre la pérdida de volumen cerebral, que debería traducirse en una revisión de las dosis, duración e indicación del tratamiento con antipsicóticos (Ho, 2011). Posteriormente el mismo grupo investigador ratificó la importancia de la intensidad del tratamiento antipsicótico y añadió la duración de las recaídas como otra variable que significativamente predice de perdida de tejido cerebral, pero curiosamente la definición de recaída se hizo de forma retrospectiva y a propósito para este particular estudio, y no en el momento en que los datos eran recogidos, lo que resta solidez (Andreasen NC, 2013).
Dos meta-análisis recientes han confirmado la relación entre uso de antipsicóticos y los cambios estructurales en el cerebro. Uno de ellos halló que el uso de antipsicóticos se asociaba con un racimo de 7 áreas de cambio estructural, 4 con disminución de volumen y 3 con aumento (Torres, 2013). El otro, meta-análisis trató de determinar la fuerza de asociación con cambios morfológicos cerebrales de tres predictores: gravedad, duración de la enfermedad y tratamiento antipsicótico. Encontró que en la situación basal, los pacientes presentaron significativamente menor volumen de materia gris y mayor volumen en los ventrículos laterales. En el seguimiento, los pacientes mostraron mayor perdida en el volumen de materia gris y mayor aumento en el volumen ventricular que los controles. Las diferencias persistieron después de corregir por comparaciones múltiples. No se detectaron otras diferencias significativas. El descenso longitudinal en el volumen de materia gris en los pacientes se asoció con una mayor exposición acumulada a fármacos antipsicóticos a lo largo del tiempo, pero no con cambio en la sintomatología, ni con la duración de la enfermedad (Fusar-Poli, 2013).
Queda por determinar las consecuencias de estos cambios anatómicos sobre la evolución de la esquizofrenia.
De lo expuesto podríamos concluir que los medicamentos antipsicóticos, los más reputados de los medicamentos psiquiátricos:
1º) Distan de ser dardos químicos específicos dirigidos a la diana que es la supuesta causa subyacente de los trastornos psicóticos, y específicamente de la esquizofrenia. Aunque son capaces de mejorar algunos de sus síntomas, especialmente la agitación psicomotriz y mejoran el curso de los trastornos psicóticos y prevenir recaídas a corto plazo, a largo plazo sus beneficios no están bien estudiados y los datos disponibles indican que puede anularse.
2º) Los efectos de estos fármacos no son siempre valorados positivamente por los sujetos que los reciben. Los médicos tienden a utilizar estos fármacos en sus pacientes, a pesar de que dudarían antes de tomarlos ellos mismos, y también suelen subestimar la frecuencia y gravedad de sus efectos adversos. Estos parecen estar relacionados con el acortamiento de la esperanza de vida de los sujetos con esquizofrenia respecto de la población general. Se prioriza el principio de beneficencia sobre los de no-maleficencia y de autonomía.

3º) El uso de los fármacos antipsicóticos se mantiene en continua expansión desde los años 50 del siglo pasado, pero su enorme éxito comercial parece apoyarse en estrategias de mercado, más que en evidencia científica.
4º) Se propone un uso de antipsicóticos prudente en dosis, acotado en el tiempo, dirigido a síntomas específicos, con una cuidadosa evaluación de sus respuestas terapéutica y adversa, escuchando y haciendo participar al paciente y a otros profesionales en la toma de decisiones farmacoterapéuticas, considerando un abordaje psicosocial y familiar, que ponga énfasis en las capacidades y la funcionalidad de las personas afectada, más que en el abatimiento a ultranza de los síntomas.

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